一種增加骨密度的藥物組合物及其製備方法:專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改

《一種增加骨密度的藥物組合物及其製備方法》是湖南知達醫藥科技有限公司於2016年10月18日申請的專利，該專利的公布號為CN106310034A，授權公布日為2017年1月11日，發明人是卞國良；李君佩；趙振偉。

《一種增加骨密度的藥物組合物及其製備方法》屬於保健品領域，具體涉及一種增加骨密度的藥物組合物及其製備方法。該發明所述的藥物組合物包括以下重量份的製備原料：牡蠣2～6份、麥芽0.5～2份、山藥1～4份、茯苓1～3份、大棗1～4份、甘草0.5～2份、雞內金0.5～2份、維生素D₂0.000001～0.000005份、葡萄糖酸鈣5～15份、維生素C磷酸酯鈉2～5份、谷胱甘肽1～4份、桑黃髮酵菌粉1～4份和輔料2～75份。該藥物組合物補鈣效果好，營養成分豐富，且安全有效，服用方便，適宜兒童長期服用，可促進骨密度持續增長。

2018年12月20日，《一種增加骨密度的藥物組合物及其製備方法》獲得第二十屆中國專利獎優秀獎。

基本介紹

中文名：一種增加骨密度的藥物組合物及其製備方法
申請人：湖南知達醫藥科技有限公司
申請日：2016年10月18日
申請號：2016109061870
公布號：CN106310034A
公布日：2017年1月11日
發明人：卞國良；李君佩；趙振偉
地址：湖南省長沙市高新區桐梓坡西路229號麓谷國際工業園孵化大樓A幢901-907號
Int. Cl.：A61K36/8998(2006.01)I； A61K38/06(2006.01)I； A61P19/10(2006.01)I； A61P3/02(2006.01)I；
類別：發明專利

專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,

專利背景

骨質疏鬆是一種全身性骨量及骨組織結構改變，伴有骨脆性增加且容易導致骨折的疾病，其以單位體積內骨量減少、骨的微結構退化、骨密質變薄、骨小梁數目減少、骨髓腔增寬、骨強度減低、易於骨折為特徵。是世界各國關注的公共衛生問題。

骨密度是診斷骨質疏鬆的重要指標，被世界衛生組織用來定義骨質疏鬆的診斷標準。骨密度指骨單位面積所含的骨礦物質含量。骨礦物質在骨骼沉積越多，骨密度越大，骨骼就越堅實。從幼兒期、兒童期到青少年時期，成骨細胞的骨生成大於破骨細胞的骨吸收，在兒童和青少年期有兩個快速的骨增長期：男性為7～8歲和15～16歲，女性為7～8歲和13～14歲，男性增長速度快於女性。從20～40歲，骨的長度雖然停止生長，但還有一個骨量加強階段，直到30～40歲，骨的緻密與堅硬程度才達到最高值，稱為峰值骨密度。骨骼達到峰值密度以後，隨著年齡增加，成骨細胞功能逐漸下降，破骨細胞對骨過度吸收，造成骨礦物質不斷丟失，骨量逐漸減少。

由於骨質疏鬆症引起骨量的減少是不可逆的，因此預防遠較治療更為重要。有資料顯示在骨的生長發育期使骨密度達到高峰值，對預防骨質疏鬆症是最有效的方法。預防骨質疏鬆根本性的措施是提高成年早期的骨峰值，在兒童階段，骨密度能否得到持續增長是影響成年骨峰值的關鍵因素。防治兒童期，尤其是生長發育速率較快的學齡前期低骨密度是減少成年後骨質疏鬆發生的重要環節。

截至2016年，對於骨質疏鬆的防治，主要體現在兩個方面：一是在青少年時期增加攝取相關的營養物質，使骨成熟期能達到最佳骨峰值；二是在更年期前後，採用適當的措施以儘量減緩骨質的丟失。市場上具有“增加骨密度功能”的保健食品多含有礦物元素如鈣、鋅、鋅，維生素類如維生素D，蛋白質或胺基酸類如酪蛋白磷酸肽，中藥活性成分如葛根素，及其他功能成分。這些成分通過補鈣方式或通過調整內分泌而促進鈣吸收的方式達到增加骨密度的目的，但仍存在一定的缺陷，如安全性問題。研究表明，維生素D長期攝入，血藥濃度大於500nmol/L時易出現中毒，表現為噁心、厭食、倦怠等，嚴重時甚至引起腎功能衰竭。另外，大量補鈣易引起高血鈣水平，可引起心血管疾病危險的增加。酪蛋白磷酸肽在胃內易被胃腸道酶破壞，往往需要加大酪蛋白磷酸肽的用量，從而容易造成過敏等副作用。如，公開號為CN101559218A的專利公開了一種具有增加骨密度功能的組合物，該組合物由以下組分組成：碳酸鈣、氨基葡萄糖鹽酸鹽、硫酸軟骨素、酪蛋白磷酸肽和大豆異黃酮。該組合物含有植物雌激素大豆異黃酮，不適宜少年兒童、孕婦和哺乳期婦女、婦科腫瘤患者及有婦科腫瘤家族病史者補鈣使用。

桑黃為藥用性食用真菌，是一種名貴的中藥，含有豐富的胺基酸、多糖和膳食纖維，具有抗癌、護肝、降血糖、降血脂、抗過敏的作用，並對治療痛風具有良好的效果。維生素C磷酸酯鈉為維生素C的衍生物，為新型的食品添加劑，在體內經磷酸酯酶酶解可游離出維生素C，發揮維生素C特有的生理功能，可用於防治壞血病、緩解白白癜風等疾病，截至2016年，未有相關研究表明維生素C磷酸酯鈉具有增加骨密度的作用。

發明內容

專利目的

《一種增加骨密度的藥物組合物及其製備方法》的目的在於提供一種增加骨密度的藥物組合物及其製備方法，該藥物組合物補鈣效果好，營養成分豐富，且安全有效，服用方便，適宜兒童長期服用，可促進骨密度持續增長。

技術方案

該發明提供一種增加骨密度的藥物組合物，其包括以下重量份的製備原料：牡蠣2～6份、麥芽0.5～2份、山藥1～4份、茯苓1～3份、大棗1～4份、甘草0.5～2份、雞內金0.5～2份、維生素D20.000001～0.000005份、葡萄糖酸鈣5～15份和輔料2～75份。

優選地，所述的藥物組合物包括以下重量份的製備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份和輔料70份。

進一步地，所述的輔料為甜味劑、矯味劑和填充劑中的至少一種，其中，所述的甜味劑為白砂糖、葡萄糖、低聚異麥芽糖、冰糖、乳糖中的至少一種；所述矯味劑為檸檬酸；所述填充劑為環糊精、澱粉、微晶纖維素、甘露醇中的至少一種。

進一步地，所述藥物組合物的製備方法包括以下步驟：

（1）取麥芽、山藥、茯苓、大棗、雞內金和甘草，乾燥後粉碎，過80目篩，加入藥材總重量8～10倍量的水浸泡1～2小時，回流提取2～3次，每次3～4小時，過濾並保留濾渣，合併濾液，得水提液；

（2）往步驟（1）的濾渣中加入藥材總重量8～10倍量體積分數為60～70％的乙醇，回流提取2～3次，每次3～4小時，過濾，合併濾液，得醇提液；

（3）合併水提液和醇提液，減壓乾燥，粉碎，過100目篩，得粉末；

（4）將牡蠣粉碎，過100目篩，然後與步驟（3）所得的粉末混勻，加入維生素D2、葡萄糖酸鈣和輔料攪拌均勻即得。

進一步地，所述的藥物組合物還包括以下重量份的製備原料：維生素C磷酸酯鈉2～5份和谷胱甘肽1～4份。

進一步地，所述的藥物組合物還包括以下重量份的製備原料：桑黃髮酵菌粉1～4份。

優選地，所述的藥物組合物還包括以下重量份的製備原料：維生素C磷酸酯鈉2～5份、谷胱甘肽1～4份和桑黃髮酵菌粉1～4份。

更優選地，所述的藥物組合物包括以下重量份的製備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、維生素C磷酸酯鈉4份、谷胱甘肽3份和輔料70份。

最優選的，牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、維生素C磷酸酯鈉4份、谷胱甘肽3份、桑黃髮酵菌粉4份和輔料70份。

（1）桑黃種子液培養：將桑黃母種接種於液體種子培養基中，在28～32℃，135～150轉圈每分鐘的搖床上培養6～7天，所得的菌絲體為液體種子，所述的液體種子培養基由以下質量濃度的組分組成：0.6％蛋白腖、3.0％葡萄糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為5.5～6.5；

（2）發酵：取步驟（1）桑黃種子液按10％的接種量接入發酵培養基中，在28～32℃，135～150轉圈每分鐘、通氣量為1:0.6～0.8條件下培養4天，待溶液變橙黃透明時終止發酵，用紗布過濾，並將濾液保留備用，所述的發酵培養基由以下質量濃度的組分組成：1.5％酵母膏、3％麥芽糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為5.5～6.5；

（3）菌粉製備：將步驟（2）得到濾液進行冷凍乾燥並粉碎，即得桑黃髮酵菌粉。

此外，該發明還提供一種所述藥物組合物的製備方法，其包括以下步驟：

（1）桑黃髮酵菌粉的製備：

①桑黃種子液培養：將桑黃母種接種於液體種子培養基中，在28～32℃，135～150轉圈每分鐘的搖床上培養6～7天，所得的菌絲體為液體種子，所述的液體種子培養基由以下質量濃度的組分組成：0.6％蛋白腖、3.0％葡萄糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為5.5～6.5；

②發酵：取步驟①桑黃種子液按10％的接種量接入發酵培養基中，在28～32℃，135～150轉圈每分鐘、通氣量為1:0.6～0.8條件下培養4天，待溶液變橙黃透明時終止發酵，用紗布過濾，並將濾液保留備用，所述的發酵培養基由以下質量濃度的組分組成：1.5％酵母膏、3％麥芽糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為5.5～6.5；

③菌粉製備：將步驟②得到濾液進行冷凍乾燥並粉碎，即得桑黃髮酵菌粉；

（2）藥物組合物的製備：

①取麥芽、山藥、茯苓、大棗、雞內金和甘草，乾燥後粉碎，過80目篩，加入藥材總重量8～10倍量的水浸泡1～2小時，回流提取2～3次，每次3～4小時，過濾並保留濾渣，合併濾液，得水提液；

②往步驟①的濾渣中加入藥材總重量8～10倍量體積分數為60～70％的乙醇，回流提取2～3次，每次3～4小時，過濾，合併濾液，得醇提液；

③合併水提液和醇提液，減壓乾燥，粉碎，過100目篩，得粉末；

④將牡蠣粉碎，過100目篩，然後與步驟③所得的粉末混勻，加入桑黃髮酵菌粉、維生素D2、葡萄糖酸鈣、維生素C磷酸酯鈉、谷胱甘肽和輔料攪拌均勻即得。

進一步地，所述的藥物組合物可進一步製成顆粒劑、膠囊劑、口服液或固體飲料。

進一步地，由於維生素D2屬脂溶性維生素，當藥物組合物製成口服液或固體飲料時，維生素D2經超微粉碎後加入。

該發明提供的藥物組合物可提供豐富的鈣元素、磷元素、胺基酸等可促進骨膠原合成和骨基質形成的營養成分，並且易於消化和吸收，可有效提高鈣在骨骼中的沉積，增加骨密度。動物實驗表明，添加維生素C磷酸酯鈉可提高大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量，並與谷胱甘肽合用的效果更佳；桑黃髮酵菌粉可更有效地增加大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量。

此外，該發明人發現，維生素C磷酸酯鈉和谷胱甘肽對原發性骨質疏鬆症的志願患者血清中的鹼性磷酸酶和耐酒石酸酸性磷酸酶的水平影響不大，但將桑黃髮酵菌粉與所述的藥物組合物合用，可顯著提高鹼性磷酸酶活性，並降低耐酒石酸酸性磷酸酶活性，進而抑制骨吸收，可更有效地增加原發性骨質疏鬆志願患者骨密度。

改善效果

與其他技術相比，該發明的優勢在於：該發明通過大量的試驗證明，維生素C磷酸酯鈉可增加骨密度和骨鈣含量，當其與谷胱甘肽合用，效果更佳；此外，該發明人意外發現，當桑黃髮酵菌粉與所述的藥物組合物合用，可提高鹼性磷酸酶活性，降低耐酒石酸酸性磷酸酶活性，進而抑制骨吸收；該發明提供的藥物組合物各組分相互協同，相互增益，補鈣效果好，營養成分豐富，易於消化和吸收，口感較好，適宜兒童長期服用，可促進骨密度持續增長，且安全有效，服用方便。

技術領域

《一種增加骨密度的藥物組合物及其製備方法》屬於保健品領域，具體涉及一種增加骨密度的藥物組合物及其製備方法。

權利要求

1.一種增加骨密度的藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合物由以下重量份的製備原料製備而成：牡蠣2～6份、麥芽0.5～2份、山藥1～4份、茯苓1～3份、大棗1～4份、甘草0.5～2份、雞內金0.5～2份、維生素D20.000001～0.000005份、葡萄糖酸鈣5～15份、維生素C磷酸酯鈉2～5份、谷胱甘肽1～4份、桑黃髮酵菌粉1～4份和輔料2～75份。

2.根據權利要求1所述的增加骨密度的藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合物由以下重量份的製備原料製備而成：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、維生素C磷酸酯鈉4份、谷胱甘肽3份、桑黃髮酵菌粉4份和輔料70份。

3.根據權利要求1或2所述的增加骨密度的藥物組合物，其特徵在於，所述的輔料為甜味劑、矯味劑和填充劑中的至少一種；所述的甜味劑為白砂糖、葡萄糖、低聚異麥芽糖、冰糖、乳糖中的至少一種；所述矯味劑為檸檬酸；所述填充劑為環糊精、澱粉、微晶纖維素、甘露醇中的至少一種。

4.根據權利要求1所述的增加骨密度的藥物組合物，其特徵在於，所述桑黃髮酵菌粉的製備方法包括以下步驟：

（3）菌粉製備：將步驟（2）得到濾液進行冷凍乾燥並粉碎，即得桑黃髮酵菌粉。

5.一種製備如權利要求1所述的增加骨密度的藥物組合物的方法，其特徵在於，包括以下步驟：

（1）桑黃髮酵菌粉的製備：

③菌粉製備：將步驟②得到濾液進行冷凍乾燥並粉碎，即得桑黃髮酵菌粉；

（2）藥物組合物的製備：

②往步驟①的濾渣中加入藥材總重量8～10倍量體積分數為60～70％的乙醇，回流提取2～3次，每次3～4小時，過濾，合併濾液，得醇提液；

③合併水提液和醇提液，減壓乾燥，粉碎，過100目篩，得粉末；

6.根據權利要求1-5任一所述的增加骨密度的藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合物可進一步製成顆粒劑、膠囊劑、口服液或固體飲料。

實施方式

實施例1

該發明實施例1增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的製備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環糊精45份。

藥物組合物的製備：

（1）取麥芽、山藥、茯苓、大棗、雞內金和甘草，乾燥後粉碎，過80目篩，加入藥材總重量8倍量的水浸泡1小時，回流提取2次，每次4小時，過濾並保留濾渣，合併濾液，得水提液；

（2）往步驟（1）的濾渣中加入藥材總重量8倍量體積分數為60％的乙醇，回流提取2次，每次4小時，過濾，合併濾液，得醇提液；

（3）合併水提液和醇提液，減壓乾燥，粉碎，過100目篩，得粉末；

（4）將牡蠣粉碎，過100目篩，然後與步驟（3）所得的粉末混勻，加入維生素D2、葡萄糖酸鈣、低聚異麥芽糖、檸檬酸和環糊精攪拌均勻，即得藥物組合物。

顆粒劑的製備：取藥物組合物，粉碎，過150目篩，得粗粉，加入適量的質量分數為20％的聚維酮K30溶液，制軟材，將軟材過16目篩制粒，置於60℃的恆溫乾燥箱進行乾燥，將乾燥後的顆粒過16目篩進行整粒，即得顆粒劑。

實施例2

該發明實施例2增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的製備原料：牡蠣6份、麥芽0.5份、山藥4份、茯苓1份、大棗1份、甘草0.5份、雞內金2份、維生素D20.000001份、葡萄糖酸鈣15份、葡萄糖15份、檸檬酸5份、澱粉40份。藥物組合物的製備參考實施例1。顆粒劑的製備參考實施例1。

實施例3

該發明實施例3增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的製備原料：牡蠣2份、麥芽2份、山藥1份、茯苓3份、大棗4份、甘草2份、雞內金0.5份、維生素D20.000005份、葡萄糖酸鈣5份、白砂糖10份、檸檬酸5份、甘露醇50份。藥物組合物的製備參考實施例1。顆粒劑的製備參考實施例1。

實施例4

該發明實施例4增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的製備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環糊精45份、維生素C磷酸酯鈉4份和谷胱甘肽3份。

藥物組合物的製備：

（2）往步驟（1）的濾渣中加入藥材總重量8倍量體積分數為60％的乙醇，回流提取2次，每次4小時，過濾，合併濾液，得醇提液；

（3）合併水提液和醇提液，減壓乾燥，粉碎，過100目篩，得粉末；

（4）將牡蠣粉碎，過100目篩，然後與步驟（3）所得的粉末混勻，加入維生素D2、葡萄糖酸鈣、低聚異麥芽糖、檸檬酸、環糊精、維生素C磷酸酯鈉和谷胱甘肽攪拌均勻，即得藥物組合物。顆粒劑的製備參考實施例1。

實施例5

該發明實施例5增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的製備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環糊精45份、維生素C磷酸酯鈉4份、谷胱甘肽3份和桑黃髮酵菌粉4份。

藥物組合物的製備：

（1）桑黃髮酵菌粉製備：

①桑黃種子液培養：將桑黃母種接種於液體種子培養基中，在30℃，140轉圈每分鐘的搖床上培養7天，所得的菌絲體為液體種子，所述的液體種子培養基由以下質量濃度的組分組成：0.6％蛋白腖、3.0％葡萄糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為6.0；

②發酵：取步驟①桑黃種子液按10％的接種量接入發酵培養基中，在30℃，140轉圈每分鐘、通氣量為1:0.6條件下培養4天，待溶液變橙黃透明時終止發酵，用紗布過濾，並將濾液保留備用，所述的發酵培養基由以下質量濃度的組分組成：1.5％酵母膏、3％麥芽糖、0.3％磷酸二氫鉀、0.06％硫胺素和0.04％硫酸鎂，溶劑為純化水，pH值為6.0；

③菌粉製備：將步驟②得到濾液進行冷凍乾燥並粉碎，即得桑黃髮酵菌粉；

（2）組合物製備

①取麥芽、山藥、茯苓、大棗、雞內金和甘草，乾燥後粉碎，過80目篩，加入藥材總重量8倍量的水浸泡1小時，回流提取2次，每次4小時，過濾並保留濾渣，合併濾液，得水提液；

②往步驟①的濾渣中加入藥材總重量8倍量體積分數為60％的乙醇，回流提取2次，每次4小時，過濾，合併濾液，得醇提液；

③合併水提液和醇提液，減壓乾燥，粉碎，過100目篩，得粉末；

④將牡蠣粉碎，過100目篩，然後與步驟③所得的粉末混勻，加入維生素D2、葡萄糖酸鈣、低聚異麥芽糖、檸檬酸、環糊精、維生素C磷酸酯鈉、谷胱甘肽和桑黃髮酵菌粉攪拌均勻，即得藥物組合物。顆粒劑的製備參考實施例1。

實施例6

該發明實施例6增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的製備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、葡萄糖15份、檸檬酸5份、澱粉40份、維生素C磷酸酯鈉2份、谷胱甘肽5份和桑黃髮酵菌粉4份。

藥物組合物的製備參考實施例5。

膠囊劑的製備：取藥物組合物，粉碎，過150目篩，得粗粉，將粗粉填充於1號膠囊殼中，即得膠囊劑。

實施例7

該發明實施例7增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的製備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、白砂糖20份、檸檬酸5份、維生素C磷酸酯鈉4份、谷胱甘肽3份和桑黃髮酵菌粉2份。

製備方法：

（1）桑黃髮酵菌粉製備：

③菌粉製備：將步驟②得到濾液進行冷凍乾燥並粉碎，即得桑黃髮酵菌粉；

（2）口服液的製備：

②往步驟①的濾渣中加入藥材總重量8倍量體積分數為60％的乙醇，回流提取2次，每次4小時，過濾，合併濾液，得醇提液；

③合併水提液和醇提液，減壓乾燥，粉碎，過100目篩，得粉末；

④取維生素D2，進行超微粉碎，得超微粉；

⑤將牡蠣粉碎，過100目篩，然後與步驟③所得的粉末混勻，加入純化水，加熱至70℃，攪拌溶解後，加入葡萄糖酸鈣、白砂糖、檸檬酸、維生素C磷酸酯鈉、谷胱甘肽和桑黃髮酵菌粉攪拌均勻，然後加入維生素D2超微粉，繼續攪拌至室溫，加入適量的防腐劑，滅菌，灌裝，即得口服液。

對比例1

該發明對比例1增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的製備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環糊精45份、谷胱甘肽3份和桑黃髮酵菌粉4份。

藥物組合物的製備方法參考實施例5，該對比例與實施例5的區別在於不添加維生素C磷酸酯鈉。顆粒劑的製備參考實施例5。

對比例2

該發明對比例2增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的製備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環糊精45份、維生素C磷酸酯鈉4份和桑黃髮酵菌粉4份。

藥物組合物的製備方法參考實施例5，該對比例與實施例5的區別在於不添加谷胱甘肽。顆粒劑的製備參考實施例5。

對比例3

該發明對比例3增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的製備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環糊精45份、維生素C4份、谷胱甘肽3份和桑黃髮酵菌粉4份。

藥物組合物的製備方法參考實施例5，該對比例與實施例5的區別在於以維生素C代替維生素C磷酸酯鈉。顆粒劑的製備參考實施例5。

對比例4

該發明對比例4增加骨密度的藥物組合物，包括以下重量份的製備原料：牡蠣3份、麥芽1份、山藥2份、茯苓1份、大棗2份、甘草1份、雞內金1份、維生素D20.0000025份、葡萄糖酸鈣12份、低聚異麥芽糖20份、檸檬酸5份、環糊精45份、桑黃髮酵菌粉4份。

藥物組合物的製備方法參考實施例5，該對比例與實施例5的區別在於不添加維生素C磷酸酯鈉和谷胱甘肽。顆粒劑的製備參考實施例5。

試驗例一

將實施例1-7製得的增加骨密度的藥物組合物分別進行急性毒性試驗、30天餵養試驗和90天餵養試驗，結果顯示，該發明提供的增加骨密度的藥物組合物安全無毒，經餵養的動物生長情況良好，血液學檢查，生化學檢查，主要髒體和組織學檢查均未發現異常，且未出現便秘的現象。因此，該發明提供的增加骨密度的藥物組合物安全無毒，適宜長期服用。

試驗例二

選取100隻SPF級SD雌性大鼠，體重250～320克。取90隻進行卵巢切除手術，剩餘10隻進行假手術。大鼠卵巢切除後5天，進行陰道圖片檢查，確認大鼠卵巢完全切除。將進行卵巢切除的90隻大鼠隨機分為9組，每組10隻，分別為實施例1組、實施例4組、實施例5組、對比例1-4組、模型組和對照組。進行假手術的10隻大鼠設為假手術組。其中，假手術組和模型組均灌胃給蒸餾水，實施例1、4、5組和對比例1-4組分別灌胃給實施例1、4、5和對比例1-4製得的藥物組合物，灌胃劑量為2克/千克，每日灌胃2次。對照組灌胃給市售維固康增加骨密度膠囊，灌胃劑量為2克/千克，每日灌胃2次。各組大鼠連續灌胃90天。採用DPX-L雙能X線骨密度儀測定股骨骨密度，並採用原子吸收分光光度法測定股骨骨鈣含量。結果見下表1。

表1該發明藥物組合物對大鼠股骨骨密度和骨鈣含量的影響

表1

註：與假手術組比較，**P<0.01；與模型組比較，#P<0.05；##P<0.01；與對照組比較，△P<0.05；△△P<0.01，與實施例1組比較，◆P<0.05，◆◆P<0.01；與實施例5組比較，★P<0.05。

結果顯示，該發明實施例1製得的藥物組合物可提高大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量，其效果與市售增加骨密度膠囊（維固康）的效果相當。實施例5製得的藥物組合物增加大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量的效果最佳，其次為實施例4製得的藥物組合物，實施例4和5製得的藥物組合物的效果均顯著優於市售維固康增加骨密度膠囊的治療效果（P<0.05或P<0.01）。對比例1、2製得的藥物組合物分別缺乏維生素C磷酸酯鈉和谷胱甘肽，其增加大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量的效果較實施例4和5減弱，但仍較實施例1和對照組的效果佳。對比例4同時缺乏維生素C磷酸酯鈉和谷胱甘肽，其效果進一步減弱，但仍較實施例1和對照組的效果佳。對比例3以維生素C代替維生素C磷酸酯鈉，其效果較實施例4和5減弱，但仍較實施例1和對照組的效果佳。以上結果表明，維生素C磷酸酯鈉可提高大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量，並與谷胱甘肽合用的效果更佳；桑黃髮酵菌粉可更有效地增加大鼠的股骨骨密度和骨鈣含量。

試驗例三

篩選400例經確診為原發性骨質疏鬆症的志願患者，其中男性150例，女性250例，隨機分為8組，每組50例，分別為實施例1組、實施例4組、實施例5組、對比例1-4組和對照組。實施例1、4、5和對比例1-4組的志願患者分別服用實施例1、4、5和對比例1-4製得的顆粒劑，每次沖服1袋（5克/袋），每日3次。對照組志願患者服用市售骨疏康顆粒（遼寧康辰藥業有限公司），每次10克，每日2次。各組志願患者連續服用6個月後，進行療效評價。其中，骨質疏鬆症的療效評價標準為：1）顯效：疼痛完全消失，骨密度檢查顯示骨質密度增加；有效：疼痛明顯緩解，或骨密度檢查未見骨質密度下降；無效：和治療前比較，各方面均無改善。採用XR-36型雙能X線骨密度測定儀（美國NORLAND公司）進行骨密度檢測，並對志願患者的血清中鹼性磷酸酶和耐酒石酸酸性磷酸酶水平進行測定。結果見下表2-4。

表2該發明藥物組合物對原發性骨質疏鬆志願患者的治療效果