《microRNA與細胞表型的多層次網路關聯分析》是依託清華大學，由古槿擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：microRNA與細胞表型的多層次網路關聯分析
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：古槿
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
揭示細胞應答外部刺激的調控機制是生命科學的基本問題之一。找到在細胞應答過程中巨觀細胞表型和微觀生物分子變化之間的關聯關係是理解應答過程調控機制的基礎。最近研究表明，相比mRNA，一類在細胞中起關鍵調控作用的內源性非編碼RNA- - microRNA的表達與細胞表型有更穩定的關聯關係，是界定細胞表型變化的潛在分子標誌。但當前的研究策略只用microRNA表達和細胞表型的數據來建立二者的關聯關係，難以解決信息量不足、生物分子層次的調控機制未知等問題。針對這些問題，本項目以血管內皮細胞為具體的生物模型，提出新的多層次網路關聯分析的研究策略：在傳統關聯分析的基礎上，通過引入生物分子層次的網路模型、發展細胞多層次（生物分子層次、通路層次和細胞表型層次）數據整合的新方法，系統的建立microRNA與細胞表型的關聯關係，進而找到細胞表型變化的microRNA分子標誌及其對應的關鍵調控環節。
結題摘要
miRNA是一類起重要調控作用的小的非編碼RNA，單個miRNA可調控數百個靶基因，形成複雜的miRNA調控網路。研究表明miRNA的異常調控與腫瘤等多種複雜疾病密切相關，系統識別miRNA的調控網路及其調控的細胞表型對理解腫瘤相關生物過程的分子機制具有重要的意義。傳統的分子生物學實驗只能對單個或少數幾個miRNA的功能和少數靶基因進行研究，很難系統的理解腫瘤中異常調控的miRNA的子網。最新的高通量組學技術可以實現對腫瘤細胞和腫瘤臨床樣本的基因組、表觀基因組和轉錄組的大規模快速檢測，將這些海量組學數據與分子生物學實驗知識結合起來，可以更好的識別關鍵的腫瘤miRNA（oncomiR）及其調控的腫瘤細胞表型，系統的構建和分析oncomiR的調控網路，進而發現與臨床診療表型相關的oncomiR調控子網。生物網路和基因調控具有很強的模組性，我們提出了基於基因模組來推斷起關鍵調控作用的miRNA調控網路的計算方法，結果表明新方法可以更好的識別和分析oncomiR及其調控的細胞過程。1、發展了新的基於網路標籤傳播和聚類的差異基因表達模組識別方法ClustEx，用該方法識別了與血管內皮細胞和腫瘤細胞若干細胞表型相關的基因模組，並進一步預測了若干可顯著調控這些基因模組的miRNA。在預測出來的oncomiR中，miR-139的表達在結腸癌臨床早期即顯著降低，而miR-139在基因模組中的靶基因與細胞增殖調控密切相關。後續的分子生物學實驗驗證了miR-139對結腸癌細胞增殖的抑制作用，而可促進細胞周期的轉錄因子ETS1是miR-139的直接靶基因；2、考慮到miRNA調控的多尺度特性，提出了基於層級基因共表達模組的差異變化miRNA的識別方法miRHiC，顯著提高了oncomiR計算識別方法的統計功效，發現了若干新的oncomiR調控環節；3、信號通路是介於分子網路與細胞表型的中間層次，我們用稀疏經典相關性分析提出了一種衡量基因集共表達的方法sGSCA，並用此方法構建了oncomiR與信號通路的調控網路。相關成果已在Bioinformatics、Molecular BioSystems等生物信息學和系統生物學領域重要期刊上發表研究論文6篇，同時公開發布了6款分析軟體和資料庫。
