《YKL-40對哮喘氣道嗜酸性粒細胞炎症的調控及機制研究》是依託上海交通大學，由賁素琴擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：YKL-40對哮喘氣道嗜酸性粒細胞炎症的調控及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：賁素琴
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
嗜酸性粒細胞（Eos）是哮喘氣道炎症的主要效應細胞，它來源於骨髓CD34+祖細胞，後者在IL-5等作用下分化為Eos。我們前期研究發現哮喘狀態下CD34+祖細胞向Eos分化明顯增多，並發現YKL-40與氣道上皮細胞IL-5表達水平正相關，故推測YKL-40與氣道Eos炎症相關。本研究中我們擬通過YKL-40基因沉默和過表達干預氣道上皮細胞和哮喘小鼠，觀察其對造血因子GM-CSF、IL-5等表達的影響及其對CD34+祖細胞定向分化、對Eos遷移與凋亡的影響，體內實驗觀察YKL-40基因沉默和過表達對氣道Eos浸潤及相關病理生理改變的影響，以闡明YKL-40在哮喘氣道Eos炎症中的作用及機制，為開發新的有效抑制哮喘氣道Eos炎症的藥物提供實驗依據。
結題摘要
嗜酸性粒細胞（Eos）是哮喘氣道炎症的主要效應細胞，它來源於骨髓CD34+祖細胞，後者在IL-5等作用下分化為Eos。選擇性的骨髓造血和氣道原位造血是哮喘氣道Eos的兩個來源。類幾丁質酶蛋白YKL-40是由位於1號染色體的（1q32.1）CHI3L1基因編碼的蛋白質，眾多研究表明YKL-40和哮喘有關。本課題組前期研究發現哮喘狀態下CD34+祖細胞向Eos分化明顯增多，OVA處理後的原代小鼠氣道上皮細胞可引起YKL-40、IL-5、eotaxin以及GM-CSF因子表達的升高，升高的YKL-40和氣道-骨髓信號分子IL-5、eotaxin、GM-CSF呈正相關,且YKL-40siRNA可以有效抑制OVA誘導的上皮細胞YKL-40、eotaxin、GM-CSF和IL-5的表達。同時對哮喘小鼠模型的研究發現，小鼠肺組織中YKL-40表達明顯升高，且和肺泡灌洗液中的Eos正相關。本課題組以這些發現為基礎，首先通過構建過表達YKL-40慢病毒載體初步探究了過表達慢病毒干預Balb/c哮喘小鼠後對其YKL-40、IL-5和eotaxin的影響，發現局部增強哮喘小鼠肺組織中YKL-40的表達可促進其氣道嗜酸粒細胞炎症相關細胞因子IL-5、Eotaxin的表達上調，提示YKL-40在一定程度上可以促進哮喘的炎症反應。其次通過構建過表達小鼠YKL-40腺病毒載體、干擾YKL-40腺病毒載體，探究過表達腺病毒和干擾腺病毒在293細胞水平對YKL-40表達的影響以及過表達YKL-40腺病毒載體在動物小鼠體內的表達規律和不同劑量的干擾腺病毒對哮喘小鼠氣道炎症的作用。參考本課題組預實驗的發現，用合適劑量的干擾YKL-40腺病毒對哮喘模型小鼠進行干預，發現干擾YKL-40腺病毒抑制了哮喘小鼠體內YKL-40的表達，同時降低了IL-5、eotaxin、GM-CSF的表達,減輕了哮喘小鼠的氣道炎症、氣道高反應性以及氣道粘液分泌。YKL-40和骨髓信號分子IL-5、eotaxin、GM-CSF有相關性。本研究通過靶向沉默哮喘小鼠體內YKL-40的表達，減少了哮喘小鼠的症狀，表明YKL-40可能通過參與調節骨髓信號分子參與哮喘的發生髮展 。YKL-40可能成為哮喘治療的新靶點，通過基因靶向干預YKL-40可能成為哮喘治療的新途徑。
