《TMEFF2對胃癌生物學行為的影響及其與STAT3相互作用的機制》是依託上海交通大學，由陳縈晅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TMEFF2對胃癌生物學行為的影響及其與STAT3相互作用的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳縈晅
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胃癌發生機制及防治靶點一直是研究熱點。研究發現胃癌的發生涉及基因調控失常和信號通路傳導異常，但具體機制不明。最近我們發現在腫瘤中發揮重要作用的信號轉導及轉錄激活因子3(STAT3)在胃癌組織中異常激活；啟動子晶片顯示STAT3可能結合TMEFF2啟動子區；TMEFF2在正常胃組織中高表達，在胃癌中表達下調；過表達TMEFF2可抑制胃癌細胞增殖。據此我們推測TMEFF2作為STAT3的靶基因在胃癌中發揮重要作用，但STAT3信號通路調控TMEFF2表達的分子機制以及其相互作用的具體機理罕有研究。因此，本研究擬在前期工作的基礎上，通過組織標本、細胞學實驗和動物體內實驗：①探討TMEFF2表達與胃癌患者臨床病理特徵的聯繫及與預後的關係②明確TMEFF2對胃癌生物學行為的影響③研究TMEFF2與STAT3相互作用的機制。以揭示STAT3-TMEFF2通路在胃癌發病中的意義，為胃癌治療提供理論依據。
結題摘要
胃癌致死率在世界範圍內位居惡性腫瘤第二位，胃癌的發生髮展涉及多種基因的調控異常和信號通路的傳導異常。採用基因表達譜晶片研究胃癌及其配對的癌旁組織中表達差異的基因發現TMEFF2在70%胃癌組織中表達降低顯著。TMEFF2是I型進化保守的跨膜蛋白，由一個表皮生長因子類似結構域和兩個卵泡抑素類似結構域組成。螢光定量PCR和免疫組化結果顯示從胃正常黏膜經萎縮伴腸化、異型增生到腸型胃癌的過程中 TMEFF2 的表達逐漸降低。TMEFF2 在44.6%的胃正常黏膜組織高表達, 在29.2%萎縮伴腸化組織中高表達。僅有18.5%的異型增生組織TMEFF2 高表達, 而胃癌組織中僅有7.7%的標本為TMEFF2 高表達。生存分析發現TMEFF2高表達的胃癌患者預後較好(P=0.0148; HR, 0.57; 95% CI, 0.37–0.90)。體內與體外實驗均發現TMEFF2可以抑制胃癌細胞增殖、使胃癌細胞發生G2/M期阻滯、促進胃癌細胞凋亡。TMEFF2 表達下調可以引起 DNA 損傷、增加基因組不穩定和 DNA 突變頻率。我們利用基於質譜分析的蛋白質組學方法發現SHP-1可能與TMEFF2相互作用。Co-IP證實了兩者存在相互作用，免疫螢光顯示存在共定位。生物信息學分析結果顯示，TMEFF2蛋白含有3個結構域，而SHP-1蛋白含有2個SH2結構域和1個PTPD結構域。截斷突變實驗顯示，TMEFF2ID（TEMFF2細胞內結構域） 對於TMEFF2/SHP-1相互作用和TMEFF2在胃癌中的功能非常重要。另一方面，在胃癌細胞中SHP-1可介導TMEFF2的生物學行為如增殖和凋亡等。我們進一步分析人體胃組織不同病理階段SHP-1與TMEFF2 表達的相關性。結果顯示從胃正常黏膜到腸型胃癌SHP-1和 TMEFF2 的表達顯著負相關。此項研究揭示了TMEFF2在胃癌中的生物學功能、臨床意義及與SHP-1相互作用的機制，可能為胃癌的早期預警和胃癌的治療提供新的靶點。
