《STAT3-DNMT1參與Hp誘導的CAG癌變的機制》是依託上海交通大學，由洪潔擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：STAT3-DNMT1參與Hp誘導的CAG癌變的機制
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：洪潔
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Hp感染是慢性萎縮性胃炎（CAG）重要病因，但根除之並非完全逆轉萎縮，後者伴異型增生（DYS）仍是胃癌發生的高危因素。本研究最近發現在CAG尤其是伴有DYS者組織中STAT3異常激活。以Hp感染GES-1胃正常細胞後STAT3的磷酸化水平和DNMT1表達顯著上調。我們推測Hp感染可能激活STAT3，被激活的STAT3結合到DNMT1啟動子區，促進DNMT1高表達，從而實現目的基因啟動子區CpG島超甲基化，參與促進胃癌發生。由此，本研究將①研究Hp誘導STAT3和DNMT1的激活在CAG伴DYS向胃癌轉化中的作用；②探討Hp誘導激活的STAT3如何調控DNMT1表達的機制；③明確Hp是否直接調控STAT3激活和DNMT1表達，理清Hp調控DNMT1表達的信號通路。從細胞實驗、臨床標本和動物實驗等方面探討Hp誘導STAT3活化繼而持續激活DNMT1導致細胞增殖和促進胃癌發生的機制。
結題摘要
該項目自立項以來，圍繞幽門螺桿菌引起胃炎，經腸化異型增生到胃癌的過程中，從炎症轉變為癌症的 “非可控”過程做了一系列相關研究，主要包括如下四個方面：1、首次證明TMEFF2表達在胃癌組織中顯著降低，且其表達與胃癌患者的預後相關。TGCA數據顯示與細胞增殖、凋亡和DNA損傷相關的基因在TMEFF2低表達組顯著富集。TMEFF2過表達後可通過誘導細胞凋亡和引起細胞周期阻滯抑制胃癌細胞生長。TMEFF2的功能依賴於與蛋白酪氨酸激酶SHP-1的相互結合。TMEFF2與SHP-1的表達存在顯著的正相關。TMEFF2與SHP-1高表達的胃癌患者預後較好。TMEFF2通過與SHP-1直接作用發揮抑癌基因的作用，且其可作為預測胃癌預後的指標。2、通過體內、體外等多種實驗方法探討TMEFF2在胃癌中表達下調的機制。細胞實驗及動物實驗的結果顯示，HP刺激後TMEFF2的表達顯著下調。進一步研究發現，HP刺激後可激活STAT3，進而直接結合到TMEFF2的啟動子區下調TMEFF2的表達。同時研究顯示STAT3也是TMEFF2的靶基因，TMEFF2可通過與SHP-1結合抑制STAT3的磷酸化。人胃癌組織標本免疫組化結果顯示，TMEFF2的表達與磷酸化STAT3表達存在顯著正相關。3、體內外實驗證明了HP刺激後會迅速激活STAT3，同時激活COX2。STAT3可通過直接結合到COX2的啟動子區增加COX2啟動子的轉錄活性。COX2亦可反向調節基礎狀態及HP誘導的IL/STAT3信號通路。證實基礎狀態及HP誘導下STAT3和COX2存在正反饋調節通路。4、胃癌組織中ZFX的表達明顯高於正常胃上皮組織，而且表達強度與胃癌病人年齡成正相關。ZFX在胃正常上皮、萎縮、腸化、異型增生和胃癌組織中的表達呈逐漸升高趨勢。在胃癌細胞SGC7901和MGC803中下調ZFX後，誘導發生細胞凋亡、周期阻滯和細胞增殖能力下降，並伴有ERK-MAPK信號通路活性的下調；反之，在MGC803中過表達ZFX後，可促進細胞增殖、上調ERK-MAPK信號通路活性，並且ERK2小干擾RNA可部分逆轉ZFX過表達引起的細胞增殖加快。人胃癌裸鼠皮下移植瘤實驗顯示，下調ZFX可明顯抑制瘤體生長，同時伴有ERK-MAPK信號通路活性的下調。
