RAS信號途徑

簡介

Ras蛋白是一種小G蛋白，RAS信號途徑是一種很常見的細胞分子信號傳導途徑。

受體酪氨酸激酶（RTK）結合信號分子，形成二聚體，並發生自磷酸化而活化，活化的RTK激活RAS，由活化的RAS引起蛋白激酶的磷酸化級聯反應（圖8-27）。

Ras本身的GTP酶活性不強，需要GTP酶活化蛋白（GAP）的參與，使Ras結合的GTP水解而失活，GAP具有SH2結構域可直接與活化的受體結合。

Ras蛋白與Raf的N端結構域結合併使其激活，Raf是絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶（又稱MAPKKK）

活化的Raf結合併磷酸化另一種蛋白激酶MAPKK，使其活化。

MAPKK又使MAPK的蘇氨酸和酪氨酸殘基使之激活。

成分結構

MAPK為有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），屬絲氨酸/蘇氨酸殘激酶。活化的MAPK進入細胞核，可使許多轉錄因子活化，如將Elk-1激活，促進c-fos，c-jun的表達。

RPTK-Ras信號通路可概括如下：

配體→RPTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK

→MAPK→進入細胞核→轉錄因子→基因表達。

Ras最常見的是Ras的激活型突變。Ras蛋白要釋放GDP，結合GTP的才能激活，GDP的釋放需要鳥苷酸交換因子（GEF，如Sos）參與；Sos有SH3結構域，但沒有SH2結構域，因此不能直接和受體結合，需要接頭蛋白（如Grb2）的連線，接頭蛋白通過SH2與受體的磷酸酪氨酸殘基結合，再通過SH3與Sos結合，Sos與膜上的Ras接觸，從而活化Ras。在腫瘤中最常發現的Ras突變是第十二位甘氨酸，十三位甘氨酸或六十一位谷氨醯胺為其他胺基酸殘基所取代。導致Ras自身的GTP酶活性下降，使得RasGTP不能變成RasGDP而始終處於GTP結合的狀態，造成Ras-Raf-MEK-ERK通路過度激活，從而導致細胞的過度增殖與腫瘤的發生。