Per1基因，即period1基因，是生物節律分子振盪系統的重要組成部分，並參與機體的其他生理、生化活動。Period基因家族是生理節奏調節基因的主要成員，其中Period1（Per1）發揮著核心作用。2006年5月Gery等第一次較為全面地探討了Per1作為腫瘤抑制基因的作用機制。 2009年10月，英美科學家聯合在《科學》期刊上撰文稱，他們已經找到了實驗鼠的大腦中操縱生物鐘走向的基因“per1”，並基本摸清了生物鐘的“秉性”。
基本介紹
- 中文名：Per1基因
- 又名：period1基因
- 隸屬：生理節奏調節基因
- 發現時間：生理節奏調節基因
結構,功能,調節機體生理節奏,調控細胞周期,DNA損傷修復,研究,操縱生物鐘基因,發現意義,Per1與腫瘤抑制,生物學意義,
結構
Per1基因結構人類Per1基因1997年為Sun等首次克隆，其位於17p13.1p12，編碼一個長約1290個胺基酸、分子質量 136kD的蛋白質。蛋白主要定位於細胞核內，人體各類組織及器官中均有表達。結構研究顯示，其包含一個bHLH PAS結構域和一個PTD區域。其中，bHLH PAS結構域是機體生長發育過程中轉錄因子超家族發揮作用的重要結構。鹼性區（b）能識別並與 DNA的特異性序列相結合；HLH 域（aa28～77）負責亞基間相互聚合形成異二聚體；PAS域（aa96～344）能增加亞基間以及亞基與 DNA的親和能力。雖然Per1擁有這些轉錄因子相關的結構域，但目前尚未發現在DNA中存在 Per1的結合域。因此，推測Per1可能通過與其他轉錄因子結合後發揮其轉錄調節作用。
Per1基因蛋白片段
Per1基因蛋白片段PTD域是一個富含精氨酸和賴氨酸的長約10～30個胺基酸的肽鏈片段。它能攜帶多種類型的分子顆粒（如寡核苷酸鏈、肽鏈、蛋白質、40nm 的磁性顆粒）進入細胞、組織甚至穿越血腦屏障。在Per1蛋白中PTD結構域位於830～845胺基酸的區域，是介導Per1蛋白穿越細胞膜的重要結構。其中Arg836是這一結構域的關鍵胺基酸。Arg836突變將導致Per1蛋白穿越細胞膜的功能喪失。
功能
Per1基因的功能Per1是機體生理節奏調節的核心基因，亦是影響腫瘤發生髮展的重要基因。其具體功能主要體現在如下三個方面：調節機體生理節奏、調控細胞周期和促進DNA損傷修復。
調節機體生理節奏
Per1與生理節奏調節生物體的功能活動、生長繁殖乃至某些微細形態結構的變化、細胞的新陳代謝、增殖及功能都與生理節奏有著密切的聯繫。研究表明，至少有9個基因參與了生理節奏的調控，如Per1， Per2， Per3， CRY1， CRY2，CLOCK，BMAL1，CK1ε和 Timeless；其中，Per1和Per2基因是生理節奏調控核心基因。Per1突變及表達缺失的小鼠對光照所誘導的生理節奏調節作用消失，生理節奏周期變短，精確性和穩定性均明顯下降，而Per1及 Per2同時表達缺失的鼠不能表現出生理節奏。其中Per1的表達是Per2節律性表達所必不可少的；Per1能夠通過蛋白結合相互作用的方式在轉錄後水平調節Per2的表達水平，Per1蛋白表達缺失的鼠Per2和CRY1表達水平均明顯下降。這些都說明了Per1和Per2在維持和調節生理節奏中都發揮了重要作用，並且相對Per2於而言，Per1在生理節奏調節中占有更重要的地位。
Per1基因參與生物鐘的調節作用
Per1基因參與生物鐘的調節作用引
調控細胞周期
Per1與細胞周期調節作為生理節奏調節的核心基因，Per1也在細胞周期調節中發揮重要作用。生理節奏與細胞周期有密切的關係。學者們很早即已注意到聚球藻和原核生物薄肌眼蟲只在 1d中的特定時段進行細胞分裂。並且在哺乳動物中，人類不同臟器的細胞分裂時間也是不同的。這種現象可能源於生物進化的早期，單細胞的生物選擇在沒有光照時進行細胞分裂，DNA的複製和合成受紫外線照射的影響更小而更加精確。在小鼠肝部分切除模型中，Matsuo等也發現在光照的晚期階段進行肝部分切除相對於光照的早期階段更有利於肝細胞進入分裂期。進一步的基因表達分析顯示，在光照的早期階段進行肝切除，肝細胞中cyclinB1及cdc2表達峰明顯延遲，wee1活性增加並滅活了cdc2激酶，從而導致肝細胞進入分裂期延遲。他們同時發現，生理節奏調節受損的小鼠在其部分肝被切除後，肝細胞中cyclinB1，cdc2，Bub1，p55CDC和 cyclinA2的表達均明顯延遲，cyclinD1表達下降而 wee1表達上調。此現象說明生理節奏對於細胞周期具有重要的調控作用，生理節奏調節核心基因 Per1能夠為光照所誘導，其表達異常可能對細胞周期產生重要影響。
進一步研究也發現，在人結腸癌細胞HCT116中Per1的過度表達能明顯抑制wee1的生成，並促進cyclinB1和Cdc2的表達；其中Per1對cyclinB1和Cdc2的調節依賴於p53的表達而對wee1的調控與 p53無明顯關係。 HCT116過表達 Per1更易通過 G2/M 檢查點，進入細胞凋亡程式。可見 Per1對細胞周期及其相關蛋白發揮著重要的調節作用。腫瘤是一類以細胞生長和增殖失控為主要特徵的疾病，細胞周期紊亂是腫瘤最主要的發生機制之一。Cyclin和Cdks的異常表達、Cdks抑制蛋白的缺失以及檢測點的異常等都將使細胞周期發生紊亂，細胞的增殖失控，最終發生癌變。 Per1對這些細胞周期相關蛋白的重要調節作用意味著Per1表達異常可能在腫瘤發生髮展過程中發揮著重要作用。
DNA損傷修復
Per1促進DNA損傷修復自然界中物理、化學及生物體自身的因素均可以導致染色體DNA 的損傷，引起DNA單鏈或雙鏈斷裂，而受損的DNA能繼續複製，並可畸變或激活致癌基因。機體多通過激活細胞周期檢測點、DNA修復蛋白以及保持與調控端粒功能等方式，或修復損傷的DNA，或使受損細胞凋亡，從而保持生物體DNA的穩定。研究發現基因損傷因素如放射線、細胞毒性藥物，能誘導機體生理節奏調節基因表達上調。說明生理節奏調節基因可能參與了DNA損傷的修復過程。
Per1蛋白能夠與ATM和chk2激酶的磷酸化及非磷酸化形式結合，並且在人類結腸癌細胞HCT116中過度表達Per1能促進chk2的磷酸化活化，而在Per1表達缺失的情況下，DNA損傷所導致的ATM信號途徑激活基本被抑制。說明Per1在基因的損傷修復過程中發揮了重要作用。細胞 Per1的表達異常可能導致 DNA損傷修覆信號通路的功能障礙，從而促進細胞的惡性轉化。
研究
操縱生物鐘基因
人體中司管時間的系統被稱為“生理節律”，也就是俗稱的生物鐘。它幫助人們的身體維持住一個基本的運作規律，何時吃飯、睡覺、醒來；何時進行身體的其它一些機能。
科學家介紹稱，大腦中控制生物鐘的那片區域叫做“視交叉上核”(SCN)，和所有的哺乳動物一樣，人類大腦中SCN所在的那片區域也正處在口腔上齶上方，以現有的技術手段很難在人類大腦的那片區域做實驗，因此此次研究只能在實驗鼠身上進行。科學家表示，經過多年不懈地找尋，他們終於在SCN區域找到了兩種功能完全不同細胞，操控哺乳動物生物鐘的“per1”基因就在找到的“生物鐘細胞”中，而另一種“非生物鐘細胞”的作用還不得而知。
發現意義
此次研究的重要突破在於，它完全顛覆了醫學界以往對於生物鐘活動的猜想。以前醫學界認為，SCN的兩種細胞會在白天一直不斷地發出電脈衝來調節人體時鐘，晚上就慢了下來。而這次的研究證實，這兩種細胞從傍晚時分才開始集中發射電脈衝，晚上停下來，第二天日出時再接著發射，在整個白天中SCN細胞都不會再發射電脈衝，而只是將其保持一個活躍性的狀態。密西根大學數學家弗格教授十分看好這項研究的前景，他說：“知道了SCN如何發射生物鐘信號，我們就能對其進行調節，繼而在與生物鐘紊亂有關的一切疾病的診療上取得突破性進展。”
Per1與腫瘤抑制
Per1與腫瘤抑制Per1對細胞周期以及基因修復的重要調節作用，預示著 Per1可能是一個重要的腫瘤抑制基因；多項研究顯示 Per1在宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、乳腺癌、肝癌、非小細胞性肺癌、直腸癌等多種腫瘤中表達下調。並且在直腸癌中Per1的表達下調往往預示著腫瘤具有更高的惡性程度，而在乳腺癌細胞中，Per1的表達下調則常與家族性乳腺癌的發生及雌激素受體表達陰性相關。啟動子甲基化被認為是Per1在大多數腫瘤中表達下調的主要原因，在部分宮頸癌細胞系中反式作用因子與順式作用元件間的相互作用也是重要的影響因素，而基因的多態性及突變則對其表達水平沒有明顯影響。從以上研究結果可以看出，Per1顯然發揮著腫瘤抑制基因的作用。
生物學意義
細胞周期調控的失常和基因組DNA穩定性的喪失是腫瘤發生髮展的中心環節。生理節奏核心基因Per1廣泛參與了細胞的周期調控、DNA損傷修復、細胞凋亡和腫瘤細胞增殖等過程，並在多種腫瘤中表達明顯下調，充分證明Per1表達異常可能是腫瘤發生髮展過程中的重要分子事件。對Per1等生理節奏相關基因調節的進一步研究有利於明確腫瘤的發生髮展機制，指導腫瘤的預防，對於腫瘤的時辰化療也具有重要意義。恢復腫瘤中生理調節基因的表達節奏有可能成為治療腫瘤的一種全新的治療方法。
