PHD2對結腸癌抗血管生成腫瘤微環境變化的作用研究

《PHD2對結腸癌抗血管生成腫瘤微環境變化的作用研究》是依託四川大學，由鄢希擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：PHD2對結腸癌抗血管生成腫瘤微環境變化的作用研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：鄢希
• 依託單位：四川大學

項目摘要

抗血管生成是腫瘤發生髮展與轉移研究的熱點。過去曾認為抗血管生成可以抑制腫瘤生長並減少遠處轉移。新近研究表明，抗血管生成治療後所引發的腫瘤微環境炎症性變化，會增加腫瘤轉移復發風險。我們推測，廣譜腫瘤血管生成抑制劑Endostatin，正如小分子及單靶點抗腫瘤血管生成藥物一樣，也會引發腫瘤微環境的炎症性改變。業已證實，HIF-1α的積聚在營造維持腫瘤微環境炎性反應中扮演著重要角色。PHD2分子-HIF-1α降解途徑中的限速酶，在結腸癌中表達明顯下調，應該是一個具有干預腫瘤微環境炎性改變作用的候選者。本研究旨在原有研究的基礎上，擬採用細胞生物學、分子生物學等技術，開展Endostatin對小鼠結腸癌腫瘤微環境的作用、改變腫瘤微環境PHD2表達、上調PHD2聯合Endostatin協同抗腫瘤血管生長研究。這對闡明腫瘤血管生長機理，腫瘤微環境、炎症與腫瘤轉移的關係，拓展腫瘤研究新思維具有重要意義。

結題摘要

抗血管生成曾被認為可以抑制腫瘤生長並減少遠處轉移，然而最近的研究表明，抗血管生成不僅可以產生耐藥，短期套用反而會增加腫瘤轉移復發風險，這涉及腫瘤微環境的反應性變化，尤其是腫瘤微環境的炎性改變。業已證實，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的積聚在營造維持腫瘤微環境炎性反應中扮演著重要角色。脯氨醯羥化酶-2（prolyl hydroxylase 2，PHD2）分子是HIF-1α降解途徑中的限速酶，其在結腸癌中表達明顯下調，應該是一個具有干預腫瘤微環境炎性改變作用的候選者。Endostatin，我們推測,正如小分子及單靶點腫瘤血管生成抑制劑一樣，也會引發腫瘤微環境炎症性改變。本研究開展了Endostatin對荷瘤小鼠腫瘤微環境的作用、過表達PHD2增加其在腫瘤微環境中的表達、過表達PHD2聯合Endostatin協同抗腫瘤血管生長研究。結合近年來抗腫瘤血管生成腫瘤微環境變化的研究進展，我們監測了Endostatin作用荷瘤小鼠後腫瘤微環境中CD11b+Gr1+髓源性細胞（MDSC）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）等炎性細胞及TNF-α、G-CSF、IL-8、IL-6、VEGF等相關炎性因子的變化，發現Endostatin可以引發腫瘤微環境的炎性改變，且伴隨著HIF-1α、Versican及炎症通路相關分子NF-κB的表達增高，及腫瘤微環境免疫狀態改變的發生。我們進一步建立穩定過表達PHD2的細胞株，進行過表達PHD2及Endostatin作用後荷瘤小鼠動物模型抑瘤作用觀察，通過流式細胞術及ELISA等技術，多時間點動態監測腫瘤微環境中上述相關炎性細胞及因子變化，採用免疫組化及Western blot檢測炎症通路相關因子NF-κB及HIF-1α的表達。結果表明，作為炎症相關關鍵性分子的HIF-1α的降解酶PHD2，在其過表達後對Endostatin引起的這種腫瘤微環境炎性及免疫抑制狀態的改變有削弱作用。過表達PHD2聯合Endostatin一定程度上增強抗腫瘤血管生長的療效，而這一作用是通過下調炎症通路相關因子NF-κB及HIF-1α的表達，降低腫瘤微環境及外周血中炎症相關細胞MDSC、TAM及炎症相關因子水平，從而削弱Endostatin抗血管治療誘導的腫瘤微環境炎性反應改變為主的變化（抗血管療效不佳的根源），進而實現抗腫瘤血管生長療效的提高。