《PGK1在糖酵解與線粒體功能協作中的機制研究》是依託上海交通大學，由夏焱擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PGK1在糖酵解與線粒體功能協作中的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：夏焱
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
PGK1是糖酵解途徑中重要的ATP產生酶，在多種腫瘤中高表達。除了在糖酵解途徑中的作用外，PGK1是否還有其它細胞功能及其在腫瘤形成中的作用尚不清楚。我們前期研究表明，低氧誘導PGK1發生線粒體易位。重要的是，線粒體PGK1可以作為蛋白激酶磷酸化丙酮酸脫氫酶激酶1（PDK1）。PGK1敲減抑制了PDK1調節的線粒體丙酮酸代謝和小鼠腦腫瘤生長。因此，我們提出假說：不同亞細胞區域的PGK1協作糖酵解和線粒體代謝功能。要驗證這一假說，我們將完成以下三個目標：（1）明確低氧誘導PGK1線粒體易位的機制；（2）明確PGK1調控PDH活性的機制；（3）區分胞漿PGK1和線粒體PGK1的細胞功能，並明確PGK1調控PDK1/PDH在腦腫瘤形成中的作用。該項目的重要意義在於為藥物研發提供了理論依據，可以通過阻斷PGK1的糖酵解活性和激酶活性干擾腫瘤代謝，從而有助於腫瘤治療。
結題摘要
目前尚不清楚沃伯格效應是如何例證細胞質中的增強的糖酵解與線粒體丙酮酸的代謝抑制之間的協調作用。我們在這裡證明缺氧，EGFR激活， K-Ras G12V和B-Raf V600E的表達誘導磷酸甘油酸激酶1的線粒體易位（PGK1）,這是通過ERK依賴的PGK1 S203磷酸化以及PIN1介導的順反異構化。線粒體PGK1充當蛋白激酶使丙酮酸脫氫酶激酶1（PDHK1）在T338位點磷酸化，該位點激活使PDHK1磷酸化並抑制丙酮酸脫氫酶（PDH）複合體。這減少了線粒體丙酮酸利用，抑制活性氧的產生，增加乳酸的產生，並促進腦腫瘤發生。此外，PGK1 S203和PDHK1 T338磷酸化水平與PDH S293磷酸化失活水平和膠質母細胞瘤患者的不良預後相關。這項工作強調PGK1可以作為蛋白激酶協調糖酵解和三羧酸（TCA）循環，這一功能有助於癌症的代謝和腫瘤發生。
