《PGD2/CRTH2在肺動脈高壓中的作用及其機制研究》是依託上海交通大學，由呂安康擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PGD2/CRTH2在肺動脈高壓中的作用及其機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：呂安康
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺血管管腔變窄和血管周圍炎症是肺動脈高壓（PAH）最主要的病理特徵，其中T細胞參與了其發生髮展。臨床上PAH患者尿中前列腺素（PG）D2代謝產物顯著增高, 而PGD2的受體CRTH2介導了Th2細胞向炎症組織中浸潤，但是CRTH2在PAH中作用仍不清楚。我們前期發現，CRTH2缺失將顯著改善小鼠低氧誘導肺動脈高壓，減少肺動脈周圍炎症細胞浸潤，降低血液和肺組織中Th2細胞因子（IL-4和IL-13）分泌。我們推測CRTH2可能通過介導Th2細胞浸潤和炎症因子分泌促進PAH進展。為了驗證這假設，本研究將利用多種PAH動物模型驗證CRTH2在PAH中作用；鑑定CRTH2是否通過調節Th2細胞參與PAH發展；分析CRTH2是否通過IL-4和IL-13促進肺動脈重塑及其分子機制。該研究最終了解Th2細胞參與PAH發展的新機制，並有望找到PAH治療的潛在靶點
結題摘要
肺動脈平滑肌增生所致的管腔變窄和炎症細胞浸潤導致的血管周圍炎症是肺動脈高壓(PAH)最主要的病理特徵。臨床上PAH患者尿中前列腺素(PG)D2代謝產物顯著增高, 而PGD2的受體CRTH2 介導了Th2細胞向炎症組織中浸潤，但是CRTH2在PAH中作用仍不清楚。本課題組前期發現，CRTH2缺失將顯著改善小鼠低氧誘導肺動脈高壓，減少肺動脈周圍炎症細胞浸潤，降低血液和肺組織中Th2細胞因子(IL-4和IL-13)分泌。我們推測CRTH2可能通過介導Th2細胞浸潤和炎症因子分泌促進PAH進展。在本研究中我們發現CRTH2在特發性肺動脈高壓（iPAH）患者和PAH動物模型循環CD3+CD4+T細胞中的表達是上調的。阻斷CRTH2可以顯著改善PAH小鼠肺動脈的重構和肺動脈壓力。CRTH2缺乏會抑制Th2的活化，包括IL-4和IL-13的分泌。CRTH+/+骨髓重建和CRTH+/+CD4+T細胞過繼傳輸都可以使CRTH2-/-PAH小鼠惡化，而在套用IL-4、IL-13雙重中和後病情可以出現逆轉。抑制CRTH2可以通過抑制Th2的活性來減輕PAH小鼠的病情。體外實驗中，Th2細胞中CRTH2的激活可以通過活化STAT6來促進肺動脈平滑肌細胞增殖。綜上，本課題組的研究結果表明CRTH2介導的Th2反應在PAH的發生髮展過程起到重要作用，這提示我們CRTH2受體可以作為一個潛在的PAH治療靶點。
