《Cyr61在結締組織病相關肺動脈高壓發病機制中作用的研究》是依託北京大學，由張卓莉擔任負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：Cyr61在結締組織病相關肺動脈高壓發病機制中作用的研究
- 項目負責人：張卓莉
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：重大研究計畫
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺動脈高壓（Pulmonary arterial hypertension, PAH）是結締組織病的嚴重併發症，血管過度增殖和炎症是主要發病機制。高半胱氨酸蛋白61（Cysteine rich 61 ,Cyr61）是重要的血管刺激因子，可促進炎症反應、細胞增殖，並在多種疾病的發病中起關鍵作用。我們的前期研究發現系統性紅斑狼瘡及系統性硬化相關PAH患者血漿及野百合鹼誘導的PAH大鼠模型肺動脈壁Cyr61表達均增加，提示Cyr61可能在參與結締組織病相關PAH的發病。我們推測，Cyr61通過促進血管增殖和肺組織炎症參與了結締組織病相關PAH的發病。因此，我們將針對Cyr61對野百合鹼誘導的PAH大鼠肺血管平滑肌細胞增殖以及炎症過程的影響進行研究，並探討其作用機制。目前此研究在國內外尚屬首次，希望能夠通過此研究進一步加深對於結締組織病相關PAH發病機制的理解,為尋找新的治療靶點提供重要線索。
結題摘要
肺動脈高壓是結締組織病常見且極為嚴重的併發症，病情進展快、死亡率高。目前其具體發病機制仍不清楚，但越來越多研究顯示異常免疫炎症反應及其所致的血管重塑是其基本病理改變。因此，我們一直在積極尋找參與PAH發病過程中的新型免疫調節分子和/或免疫細胞及相關調控機制。基於我們前期工作基礎，本課題組通過臨床結合基礎研究首次提出並證實新型免疫調節分子Cyr61在CTD-PAH患者和動物模型中表達明顯升高。隨後在多中心SLE-PAH佇列研究中進一步分析，發現Cyr61高水平不僅可作為SLE患者合併PAH的獨立預測因素，還與SLE-PAH患者長期預後有關，具有潛在的臨床套用價值。此外，巨噬細胞在PAH發病機制中發揮關鍵作用。我們團隊探索並發現PAH發生髮展過程中出現肺組織局部區域M1、M2型巨噬細胞動態演變現象，在疾病早期以CD68+NOS2+ M1型巨噬細胞增多為主，而在中晚期以CD68+CD206+ M2型巨噬細胞增多為主。體外實驗顯示M1型巨噬細胞可誘導血管內皮細胞凋亡增加、抑制增殖，導致血管內皮損傷及炎症反應加重；而M2巨噬細胞可明顯促進血管平滑肌細胞增殖，參與血管中膜增厚過程。通過對Cyr61 5ug/ml刺激24h後的M0型巨噬細胞進行轉錄組學RNA-seq檢測發現：Cyr61可誘導巨噬細胞M1型極化，分泌大量趨化因子及細胞因子，高表達M1型巨噬細胞極化相關表面marker，其中轉錄因子KLF4及轉錄調節因子SOCS3被證實參與此過程。因此，本研究首次揭示Cyr61參與結締組織病相關肺動脈高壓發病過程及其致病機制，同時提出並證實PAH發生髮展過程中肺組織局部區域存在M1和M2型巨噬細胞動態改變現象，為進一步完善CTD-PAH的發病機制及對新藥物靶點的開發提供全新思路及理論依據。
