結構及表達
P16
基因位於人類的第
9號染色體短臂2區1帶(9p21),由2個
內含子及3個
外顯子組成,第1外顯子由126bp組成,第2外顯子由307bp組成,第3外顯子11bp組成。P16基因是
細胞周期中的一種基本基因,其表達產物直接參於
細胞增殖的負調節,P16基因如何調整起始轉錄及其相關調節因子有哪些以及如何調節仍不清楚。
表達產物功能
P16
基因編碼產物是16KD的蛋白,即P16蛋白,定位於細胞核內,David Beach等證明了P16蛋白是作用於
細胞分裂周期(Cell Division Cycle)關鍵酶之一的CDK4的抑制因子。細胞周期調節是一複雜過程,研究發現一類基因與
細胞周期調節密切相關,即細胞分裂周期基因(cell division cycle,
cdc基因)它們控制著細胞周期的啟動及各時相的轉換,
Cdc基因編碼產物是蛋白激酶,參於調控G1-S,G2-M的關鍵點 轉換,這種控制
細胞分化的機制涉及到多種組成成分,最重要的是
細胞周期素 (
cyclin又叫循環素)的周期性累積與分解對
細胞周期時程的調控作用,其中CDK (cyclin-dependent kinase)與cyclin的複合體分別在細胞周期的不同時相發揮作用,啟動DNA複製及誘發
有絲分裂,CDKS可能是調控細胞周期裝置的核心,通過對一系列關鍵
底物磷酸化作用來調節細胞周期。CDK4與
Cyclin的複合體參於G1-S轉換的調控,P16蛋白抑制Cdk4活性,最終阻止細胞進入
S期,一旦P16
基因因缺失,突變等導致功能缺失,則不能抑制CDK4,最終導致細胞進入惡性增殖,加速
腫瘤發生。CDK4-cyc lin可作用於多種
癌基因產物如PP60c-sYc,C-abl產物,對其進行磷酸化修飾調節, 亦可作用於某些
抗癌基因產物,如Rb蛋白
磷酸化後則生長抑制功能喪失,在G1/S交界處,CDK4-G1cyclin,使Pb磷酸化而失活,細胞從靜止態進入增殖態。總之,P16基因是一種非常重要的新的抗癌基因,一旦失活,則會引起細胞惡性增殖。
對腫瘤影響
P16
基因已經在多種腫瘤中發現缺失,突變。Gianic等用
定量PCR對32例惡性神經膠質瘤的P16
外顯子2的結構進行了檢測,發現59%惡性
神經膠質瘤中,P16基因的量有改變,根據光密度掃描,24%的病人的上述變化是由這種基因
純合子缺失引起,P16基因純合子缺失的發現清楚地表明。以這是P16基因失活一種重要機制,並且分析25%神經膠質瘤顯示擴增類型與P16基因純合子的缺失相一致。JenJ,等使用PCR技術對57例腦腫瘤進行了P16基因的檢測,發現26例出現純合子缺失。
Kamb等已經從肺癌、
乳腺癌、囊腫瘤、骨腫瘤、
皮膚癌、
膀胱癌、
腎癌、
卵巢 癌、淋巴瘤等中檢測出50%以上的P16基因
純合子缺失,在
黑色素瘤中,還檢出無義錯義、
移碼突變。這些研究表明,P16
基因參於了各種組織的腫瘤形成。因此,檢測P16基因的突變與缺失,是判斷腫瘤的性質及預後的一項重要指標。P16基因是一個新發現的基因,它如何參予
腫瘤發生發展,以及與腫瘤的分期,分級相關性如何尚不清楚。P16 基因體積小,只有P53的1/10,用於基因診療、更易操作,對臨床腫瘤治療更具有現實意義,研究P16基因正是今後一段時期的熱點。