基本介紹
- 中文名：組蛋白修飾
- 外文名：histone modification
- 方法：甲基化;甲基化;乙醯化;磷酸化等
- 解釋：組蛋白相關酶作用發生修飾的過程
簡介,所起作用,形式,方式,作用,基因調控,DNA甲基,
簡介
組蛋白結構請參考詞條組蛋白
H3·H4 的乙醯化可打開一個開放的染色質結構，增加基因的表達。轉錄共同激活物如CBPöP300、PCA F 實質上是體內的組蛋白乙醯基轉移酶（histone Acetyitransferases; HATs）。相反，組蛋白去乙醯化酶(histone deacetylases,HDACs)參與組成轉錄共同抑制複合物，已發現的兩個共同抑制複合物SIN3、M i22NHRD（核小體重塑蛋白去乙醯基酶） 都含有HDAC1、HDAC2。S IN 3 的組成為核心（HDAC1、HDAC2、RBA P46öRBA P48） + S IN 3AöS IN 3B、SA P30öSA P18共同構成。S IN 3 複合物通過組分S IN 3A 與序列特異性轉錄因子或共同抑制物包括mael2max，核激素受體N 2CORöSMRT、甲基化CPG 粘附蛋白（NECP2、MBD2）相互作用。
所起作用
Mi22NHRD 由核心(HDAC1、HDAC2、RBA P46öRBA P48） + M i2、M TA 1öM TA 2、MBD3 組成，其中MBD3 含有MBD 樣序列，與甲基化DNA 有低親和力，分析發現MBD3 與甲基化有關的胺基酸被置換，由此推測MBD3 與MBD2 相互作用而使M i22NURD 與甲基化DNA 結合。由此看出，DNA 甲基化和組蛋白去乙醯化協同作用共同參與轉錄阻遏。此外，M i22NURD 還有染色質重塑活性，所以S IN 3 和M i22 NURD 可能分別在長期和短期轉錄阻遏調節中起作用。
形式
在哺乳動物基因組中，組蛋白則可以有很多修飾形式.。一個核小體由兩個H2A，兩個H2B，兩個H3，兩個H4組成的八聚體和147bp纏繞在外面的DNA組成. 組成核小體的組蛋白的核心部分狀態大致是均一的，游離在外的N-端則可以受到各種各樣的修飾，包括組蛋白末端的乙醯化，甲基化，磷酸化，泛素化，ADP核糖基化等等，這些修飾都會影響基因的轉錄活性。
組蛋白的甲基化修飾：
組蛋白被甲基化的位點是賴氨酸和精氨酸。賴氨酸可以分別被一、二、三甲基化，精氨酸只能被一、二甲基化。在組蛋白H3上，共有5個賴氨酸位點可以被甲基化修飾。一般來說，組蛋白H3K4的甲基化主要聚集在活躍轉錄的啟動子區域。組蛋白H3K9的甲基化同基因的轉錄抑制及異染色質有關。EZH2可以甲基化H3K27，導致相關基因的沉默，並且與X-Chromosome inactivation相關。H3K36的甲基化同基因轉錄激活相關。
方式
⒈甲基化
組蛋白甲基化是由組蛋白甲基化轉移酶（histonemethyl transferase，HMT）完成的。甲基化可發生在組蛋白的賴氨酸和精氨酸殘基上，而且賴氨酸殘基能夠發生單、雙、三甲基化，而精氨酸殘基能夠單、雙甲基化，這些不同程度的甲基化極大地增加了組蛋白修飾和調節基因表達的複雜性。甲基化的作用位點在賴氨酸（Lys）、精氨酸（Arg）的側鏈N原子上。組蛋白H3的第4、9、27和36位，H4的第20位Lys，H3的第2、l7、26位及H4的第3位Arg都是甲基化的常見位點。研究表明·，組蛋白精氨酸甲基化是一種相對動態的標記，精氨酸甲基化與基因激活相關，而H3和H4精氨酸的甲基化丟失與基因沉默相關。相反，賴氨酸甲基化似乎是基因表達調控中一種較為穩定的標記。例如，H3第4位的賴氨酸殘基甲基化與基因激活相關，而第9位和第27位賴氨酸甲基化與基因沉默相關。此外，H4—K20的甲基化與基因沉默相關，H3—K36和H3—K79的甲基化與基因激活有關。但應當注意的是，甲基化個數與基因沉默和激活的程度相關。
⒉乙醯化
組蛋白乙醯化主要發生在H3、H4的N端比較保守的賴氨酸位置上，是由組蛋白乙醯轉移酶和組蛋白去乙醯化酶協調進行。組蛋白乙醯化呈多樣性，核小體上有多個位點可提供乙醯化位點，但特定基因部位的組蛋白乙醯化和去乙醯化是以一種非隨機的、位置特異的方式進行。乙醯化可能通過對組蛋白電荷以及相互作用蛋白的影響，來調節基因轉錄。早期對染色質及其特徵性組分進行歸類劃分時就有人總結指出：異染色質結構域組蛋白呈低乙醯化，常染色質結構域組蛋白呈高乙醯化。最近有研究發現，某些HAT複合物含有一些常見的轉錄因子，某些HDAC複合物含有已被證實的阻遏蛋白。這些發現支持了高乙醯化與激活基因表達、低乙醯化與抑制基因表達有關的看法。
⒊組蛋白的其他修飾方式
相對而言，組蛋白的甲基化修飾方式是最穩定的，所以最適合作為穩定的表觀遺傳信息。而乙醯化修飾具有較高的動態，另外還有其他不穩定的修飾方式，如磷酸化、腺苷酸化、泛素化、ADP核糖基化等等。這些修飾更為靈活的影響染色質的結構與功能，通過多種修飾方式的組合發揮其調控功能。所以有人稱這些能被專識別的修飾信息為組蛋白密碼。這些組蛋白密碼組合變化非常多，因此組蛋白共價修飾可能是更為精細的基因表達方式。
另外，研究發現H2B的泛素化可以影響H3K4和H3K79的甲基化，這也提示了各種修飾間也存在著相互的關聯。
作用
最新研究結果顯示：球形組蛋白修飾模式可預測低分級前列腺癌的復發危險。結果發表在《自然》雜誌上。該研究第一作者加利福尼亞大學的Siavash K. Kurdistani表示：這種修飾模式最終可作為前列腺或其他類型癌症的預後或診斷指標，也可作為預測何種患者患者會對一類組蛋白去乙醯酶抑制劑新藥產生反應的指標。
Kurdistani解釋：某些組蛋白修飾模式會在一定水平上影響基因的表達，但具體機制尚不清楚。Kurdistani等人研究了五種組蛋白修飾模式，包括三種乙醯化作用，兩種二甲基化作用，用組織晶片技術對原發前列腺癌組織樣品中的組蛋白修飾水平進行檢測。研究者對104例Gleason評分小於7的樣本進行染色組蛋白修飾檢測，結果將研究對象分為兩組，第一組十年內復發危險為17%，第二組為42%。該預測指標與腫瘤分期，術前PSA水平或是否包膜外侵犯相獨立。研究者對另外的39例低分級前列腺癌樣本的組蛋白修飾模式進行了確認，結果也分為兩組，一組的復發危險為4%，另一組為31%。
研究者最後表示：考慮到組蛋白修飾模式的多樣性，其他組蛋白修飾位點的信息將有助於我們對患者進行進一步分類，包括那些高分極組的患者。套用免役組化及越來越多的的抗體檢測組蛋白修飾將有助於這種檢測指標在其他腫瘤中的套用。
基因調控
基因表達是一個受多因素調控的複雜過程.組蛋白是染色體基本結構-核小體中的重要組成部分，其N-末端胺基酸殘基可發生乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化、多聚ADP糖基化等多種共價修飾作用.組蛋白的修飾可通過影響組蛋白與DNA雙鏈的親和性，從而改變染色質的疏鬆或凝集狀態，或通過影響其它轉錄因子與結構基因啟動子的親和性來發揮基因調控作用.組蛋白修飾對基因表達的調控有類似DNA遺傳密碼的調控作用.
DNA甲基
在引起基因沉默的過程中，沉默信號（DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重新裝配）是如何進行的?誰先誰後?這是一個“雞和蛋”的問題，目前仍處於研究階段，還沒有定論。研究發現DNA甲基化和組蛋白甲基化是一個相互促進、加強的過程，如許多HDAC可以和DNMTl、3a、3b相互作用；而甲基化CpG結合蛋白— 2(methylcytosinebindingprotein—2，MeCP—2）又可以和HDAC相互作用。這種作用方式提示著這兩種方式中任何一種的存在都可以引起另一種修飾方式的起始。
沉默信號如何進行?它們發生的順序如何?早期的研究多來源於對非哺乳動物生物的研究。Tamaru在鏈孢霉屬（Neurospora)CTaSSa中研究發現，H3K9組蛋白甲基化轉移酶的突變，會引起DNA甲基化的丟失，這暗示著組蛋白甲基化可以起始DNA甲基化。Tariq在Arabidopsis中研究也發現，CpNpG甲基化依賴於組蛋白甲基化。以上證據都暗示著，組蛋白甲基化對DNA甲基化有指導作用。
然而在哺乳動物細胞中，這種現象還有待於進一步研究。早期研究發現，體外甲基化的CpG片段穩定整合到哺乳動物基因組中以後，可以與含甲基化CpG結合結構域（methylbindingdomain，MBD）蛋白（包括MeCP—1和MeCP—2等）結合，進而可以招募包括HDAC的抑制複合物。進一步研究還發現，人MLH基因的甲基化可以引發特異的組蛋白密碼組合，以保持基因沉默狀態。研究者通過使用DNA甲基化酶抑制劑5—氮雜胞苷（5—Aza），而不使用組蛋白乙醯化酶抑制劑制滴菌素A(trlcostatmA，TSA），可以導致組蛋白甲基化修飾方式的缺失。從這些結果可以看出，在哺乳動物中，組蛋白修飾似乎又是DNA甲基化發生以後的事件。但Bachman在哺乳動物中敲除p16基因時發現，染色質修飾並不完全依賴於最初的DNA甲基化。同時，Mutskov和Felsenfeld的結果也支持了這個理論，他們認為組蛋白修飾是ILR2基因沉默的早期事件，啟動子區的甲基化是一個逐步增加的過程，DNA甲基化的建立是為了長期維持基因沉默，而不是起始它。
