《Nalp3炎性體在石英粉塵致纖維化中的作用及機制》是依託華中科技大學，由陳衛紅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Nalp3炎性體在石英粉塵致纖維化中的作用及機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳衛紅
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
石英粉塵長期暴露引發以肺組織纖維化為病理改變的矽肺，其機制仍不清楚。本研究擬探討先天免疫模式識別受體NLR的Nalp3信號途徑中關鍵作用物Nalp3炎性體（inflammasome）啟動巨噬細胞和機體對石英粉塵的炎性反應和其後發生纖維化過程中的作用。採用不同粒徑純石英和生產性石英粉塵與巨噬細胞共培養，套用western-blot、流式細胞術和雷射共聚焦顯微分析系統等方法技術測定粉塵引發Nalp3炎性體反應的作用條件、劑量和時間-效應關係，以及誘導分泌的炎性因子的劑量；通過動物染毒實驗測定石英粉塵暴露後Nalp3炎性體的作用和引發肺部炎性及纖維化反應，並與拮抗Nalp3炎性體的動物進行對比；採用分子流行學方法，在石英粉塵暴露人群和矽肺患者驗證Nalp3炎性體的作用及其與矽肺的可能關係，為石英粉塵損傷機體機制研究提供新線索，為矽肺預防和治療尋找作用靶點。
結題摘要
石英粉塵是重要職業危害因素，長期暴露引發以肺組織纖維化為病理改變的矽肺，其機制仍不完全清楚。本研究探討Nalp3炎性體和其下游的炎性因子IL-1β在啟動巨噬細胞和機體對石英粉塵的炎性反應和發生纖維化過程中的作用。採用細胞實驗較系統地比較了純石英和生產性石英粉塵與巨噬細胞共培養後的Nalp3和IL-1β在炎性反應中的關鍵作用，通過動物實驗觀察了石英粉塵暴露後Nalp3炎性體和IL-1β對炎性反應和肺部纖維化的調節作，並進行人群驗證。研究結果表明：（1）不同類型粉塵引發細胞產生Nalp3炎性體及後續炎性反應的能力不同，生產場所含石英粉塵（鎢礦、錫礦和陶瓷廠粉塵）誘導Nalp3及IL-1β和IL-18的能力低於純石英，而IL-1β等炎性因子水平與接塵工人健康損傷有關聯，IL-1β可作為反映游離二氧化潛在致纖維化能力和工人塵肺的敏感標誌物。（2）Nalp3和IL-1β在其小鼠染石英塵後出現炎性反應和纖維化過程中具有重要作用。染石英粉塵後，小鼠肺泡灌洗液中巨噬細胞、粒細胞和淋巴細胞等炎性細胞增多，Nalp3水平上調，TNF-α、MCP-1、IL-4 等炎性因子水平升高，而抑制Nalp3誘導的IL-1β後，炎性細胞數量減少，炎性因子水平均下降，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。抑制IL-1β可有效降低染塵第7、28 和84天小鼠肺TGF-β基因表達水平，膠原和纖維粘連素基因表達明顯下降（P＜0.01），說明Nalp3和IL-1β有促小鼠纖維化作用。（3）塵肺患者和健康接塵工人外周血炎性因子測定顯示塵肺患者IL-1、IL-4、IL-10和IFN-γ水平升高，Nalp3基因上多態性位點rs34298345的G/-型以及Caspase-1基因上多態性位點rs1042743的G/A型會增加接塵工人的塵肺發病危險性。（4）含石英粉塵健康危害嚴重，接塵工人的死亡率（993/10萬人年）遠高於非接塵者（551/10萬人年）。接塵工人標化死亡比（SMR）為全死因1.21（95%CI：1.19-1.23）、呼吸性疾病2.32(2.24-2.40)、心血管疾病1.91(1.85-1.98)和肺結核4.88(4.67-5.09)。佇列工人總死亡的15.2%、呼吸系疾病的63.9%和心血管疾病的21.0%歸因為生產性粉塵接觸。本研究證實了Nalp3及其誘導的IL-1β在石英粉塵引起的肺部
