《NPD1及其受體在神經病理性疼痛中的作用與分子機制研究》是依託浙江大學，由徐貞仲擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NPD1及其受體在神經病理性疼痛中的作用與分子機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：徐貞仲
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
化療誘發的神經病理性疼痛，其機制尚不清楚也難以治療；對此研發新的防治策略，是疼痛醫學研究的重大挑戰與迫切需求。神經炎症在神經病理性疼痛的產生和維持中發揮著重要作用。我們前期的研究工作表明, 抗炎促修復脂質小分子（PRLMs）參與調控急慢性疼痛；相關研究成果發表在 Nature Medicine 和 Annals of Neurology。神經保護素D1（NPD1）是一種新型PRLM，具有強大的神經保護作用，但其受體迄今未知。我們預測它是一個孤兒G蛋白偶聯受體（GPCR）。本研究將在前期工作基礎上，運用分子生物學、免疫組織化學、鈣成像、電生理、轉基因小鼠和行為學等多種技術, 闡明NPD1有效緩解化療誘發的神經病理性疼痛及其分子細胞機制。本研究將為化療誘發的神經病理性疼痛提供新機制和防治新策略；並為將來開發新型鎮痛藥物奠定基礎。
結題摘要
化療誘發神經病理性疼痛的機制尚不清楚，目前臨床上尚無有效的療法；常用止痛藥如阿片類藥物不能有效緩解化療誘發的神經病理性疼痛。因此，開發新的策略以防治化療誘發的神經病理性疼痛，是疼痛醫學研究的重大挑戰。我們前期研究表明,抗炎促修復脂質小分子（PRLMs）參與調控急慢性疼痛；而神經保護素D1（NPD1）是一種新型PRLM，具有強大的神經保護作用，但其受體未知，在化療誘發神經病理性疼痛中的作用也未見報導。我們篩選了NPD1的受體，並圍繞NPD1及其受體在炎性疼痛和化療誘發神經病理性疼痛中的作用進行了研究。結果發現：（1）PRLMs大多通過激活特異的G蛋白偶聯受體（GPCR）產生抗炎促修復作用；我們利用GPCR功能測定篩選系統，發現孤兒GPCR受體GPR37是NPD1的受體。進一步研究發現，GPR37特異性地表達在巨噬細胞中，但不表達於中樞神經系統具有類似吞噬功能的小膠質細胞中。而且巨噬細胞中表達的GPR37對於巨噬細胞的吞噬功能至關重要。（2）在炎性疼痛模型中，炎症引發炎性疼痛和中性粒細胞的浸潤，進一步導致巨噬細胞浸潤以及巨噬細胞中GPR37明顯上調、巨噬細胞吞噬功能明顯增強，進而促進炎性疼痛的消退。Gpr37基因敲除小鼠的巨噬細胞在吞噬功能方面有嚴重缺陷，進而導致炎性疼痛的遷延不愈。進一步研究表明GPR37能夠促進巨噬細胞中抗炎細胞因子IL10的表達和釋放，從而促進炎性疼痛的消退。（3）在化療誘發的神經病理性疼痛模型中，化療誘發背根神經節組織中的巨噬細胞浸潤明顯增多；Gpr37基因敲除小鼠中，化療誘發神經病理性疼痛的發生基本正常，但是消退過程出現嚴重障礙，疼痛難以恢復。表明GPR37對化療誘發神經病理性疼痛的恢復發揮重要作用。而NPD1可有效緩解化療誘發的神經病理性疼痛。以上結果揭示了NPD1/ GPR37在炎性疼痛和化療誘發神經病理性疼痛中的重要作用及其分子細胞機制，為慢性疼痛的治療提供了新的潛在藥物靶點。
