《4型代謝型谷氨酸受體治療神經病理性痛的機制研究》是依託上海交通大學，由王華擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：4型代謝型谷氨酸受體治療神經病理性痛的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王華
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
神經病理性痛是由神經系統的原發性損害或功能障礙引起的臨床綜合症，因近年來發病率逐年提高，而備受關注。目前認為，谷氨酸能神經環路興奮性增高，導致的中樞和外周敏化，是神經病理性痛形成的重要環節。近年來國內外研究證實，激活模型大鼠脊髓Ⅲ組代謝型谷氨酸受體（mGluRs）可抑制病理性痛覺過敏，但究竟三組mGluRs中那個亞型在發揮作用尚未見報導。我們的前期研究發現，mGluR4的正性變構調節劑VU0155041可以抑制神經病理性痛模型大鼠的痛覺過敏，並證實病變大鼠脊髓mGluR4表達下調。但是mGluR4是通過何種機制發揮其鎮痛作用還尚不明確。因此，本課題在原有工作的基礎上，擬通過行為學，細胞分子生物，以及電生理的方法，探討mGluR4是否通過Gi-cAMP-PKA信號通路調節突出前釋放,從而產生的鎮痛作用，以期為神經病理性痛的臨床治療尋找新的靶點。
結題摘要
研究目的：探討4型代謝性谷氨酸受體（mGluR4）在神經病理性痛形成和治療中的作用，並對其突觸前信號通路的分子機制進行研究。 主要內容：（1）大鼠長期鞘內注射三組代謝型谷氨酸受體總激動劑和拮抗劑，以及各亞型受體的激動劑或正性變構調節劑，觀察其對正常大鼠，神經病理性痛形成期大鼠和已形成神經病理性痛的模型大鼠的機械痛閾的影響。（2）檢測神經病理性痛形成前、形成後以及鞘內治療後，mGluR4，抑制性Gi蛋白，磷脂酶C（PLC）和Rab5在大鼠脊髓內的mRNA表達差異。（3）檢測脊髓內mGluR4、Gi蛋白、磷脂酶C（PLC）、Rab5蛋白以及突觸素synaptophysin在各個時期的變化。（4）體外培養原代神經元細胞，觀察三組代謝型谷氨酸受體各亞型的神經保護作用。 結果：（1）行為學結果證實，激活三組代謝型谷氨酸受體對神經病理性痛模型大鼠產生的鎮痛作用，此效應可以被4型代謝性谷氨酸受體正性變構調節劑VU0155041模擬；並且鞘內長期給予VU0155041可以逆轉模型大鼠已形成的痛覺過敏，顯著提高其基礎痛閾。而預防性鞘內給藥並不能抑制神經病理性痛的形成。並且長期激活正常對照組大鼠脊髓4型代謝性谷氨酸受體，反而可以誘導出痛覺過敏的行為學表現。（2）PCR結果顯示，在神經病理性痛形成過程中脊髓mGluR4、Gi蛋白α2、α3亞基、PLC的β2、β3亞基、Rab5c的mRNA表達發生了改變，並且在給予VU0155041治療後部分恢復，但Gi蛋白α1、PLC的β1、β4、Rab5a、Rab5b的mRNA表達無顯著差異。（3）western blot結果顯示mGluR4、Gi蛋白α2、α3亞基、Rab5a、Rab5c和synaptophysin的脊髓表達在神經病性痛形成後出現了相應變化，而在VU0155041治療後部分恢復。（4）體外培養的神經元的研究結果顯示，激活4型代謝性谷氨酸受體對七氟醚誘導的神經損傷無明顯的保護作用，但激活7型代謝性谷氨酸受體卻有良好的保護作用。 結論：4型代謝型谷氨酸受體參與了神經病理性痛形成，長期鞘內給予其正性變構調節劑VU01550412對已形成的神經病理性痛有明確的治療作用。突觸前抑制性Gi蛋白、PLC、Rab5和突觸素synaptophysin介導了mGluR4對神經病理性痛的干預過程。
