《脊髓代謝型谷氨酸5受體參與嗎啡耐受的信號機制研究》是依託上海交通大學，由江偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：脊髓代謝型谷氨酸5受體參與嗎啡耐受的信號機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：江偉
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
臨床疼痛診療中，耐受的發生常阻礙嗎啡在臨床上的繼續使用，近年來國內外研究報導代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）參與嗎啡耐受的過程，mGluR5在耐受中被大量激活，促進嗎啡耐受的發展，但該受體參與嗎啡耐受的作用機制尚未見報導。本研究從mGluR5受體出發，干預其在脊髓的表達，探討其在嗎啡耐受中的作用及其機制，此外並對磷脂酶C（PLC）、蛋白激酶C（PKC）和G蛋白各亞型磷酸化在嗎啡耐受過程中的轉化情況進行測定，以此驗證mGluR5受體是否通過PLC/PKC信號級聯調節通道發揮對嗎啡耐受的影響及mGluR5受體激活後所致PKC激活對G蛋白磷酸化及嗎啡耐受的促發作用。本研究希望通過針對性的對嗎啡耐受中mGluR5的研究，觀察PLC及PKC在耐受中的活性變化，進而檢測其對G蛋白磷酸化的影響，來探討各靶點在嗎啡耐受中的作用，以期能闡述脊髓mGluR5參與嗎啡耐受的信號機制。
結題摘要
背景：探討脊髓代謝型谷氨酸5受體參與鞘內嗎啡耐受的信號機制，明確PKC及PLC相關亞型在mGluR5影響嗎啡耐受信號通路上的作用，同時觀察鞘內嗎啡耐受對大鼠脊髓G蛋白相關亞型表達的影響。 主要內容：（1）大鼠給予鞘內mGluR5反義寡聚核甘酸(ODN)處理，經行為學試驗評價鞘內mGluR5 ODN處理對嗎啡耐受的影響；（2）觀察鞘內嗎啡耐受對大鼠脊髓PKC表達的影響，及鞘內mGluR5 ODN處理對嗎啡耐受所致大鼠脊髓PKC蛋白表達改變的影響；（3）觀察連續嗎啡處理對大鼠脊髓G蛋白相關亞型表達的影響，以及鞘內mGluR5 ODN處理對大鼠脊髓G蛋白相關亞型表達的影響；（4）觀察大鼠鞘內PLCbeta3 ODN對鞘內嗎啡耐受的影響，並經熱痛試驗觀察其對急性嗎啡抗傷害作用的影響。 結果：（1）行為學測定示鞘內mGluR5 ODN處理可一定程度上抑制嗎啡耐受的發生，維持嗎啡鎮痛效力；（2）連續慢性嗎啡處理，可致大鼠脊髓PKC（α、γ和ε）表達明顯增高，而鞘內mGluR5 ODN處理可抑制嗎啡耐受所致的PKC亞型蛋白的表達增高，抑制嗎啡耐受的發生；（3）耐受發生後，大鼠脊髓內G蛋白（αi,αo,αq,αs和β）表達明顯增高，鞘內mGluR5 ODN處理可抑制這種表達增高，調節mGluR5的表達，抑制嗎啡耐受的同時可影響耐受所致大鼠脊髓G蛋白的表達；（4）鞘內給予PLCbeta3寡聚脫氧核苷酸處理降低脊髓內PLCbeta3的表達可促發嗎啡抗傷害性作用，加速其鎮痛效應的出現，並可延長其最長鎮痛時程至4小時，而對慢性嗎啡處理所致的嗎啡耐受，鞘內PLCbeta3寡聚脫氧核苷酸處理可降低慢性嗎啡的ED50,並經熱痛行為學試驗延緩嗎啡耐受的發生，抑制嗎啡耐受。 結論：鞘內mGluR5 ODN處理可抑制嗎啡耐受的發生，並降低耐受所致大鼠脊髓內PKC及G蛋白相關亞型的表達增高，證實mGluR5可能通過調節PKC過程影響嗎啡耐受，同時大鼠脊髓G蛋白的表達是反映嗎啡耐受發生的一個指標之一。而通過鞘內PLCbeta3寡聚脫氧核苷酸處理降低脊髓內PLCbeta3的表達，在加速急性嗎啡抗傷害性作用的同時，可延緩慢行嗎啡耐受的發生，維持嗎啡鎮痛效力，從另一個側面證實PLCbeta3是影響鞘內嗎啡耐受的重要環節，而PLCbeta3在mGluR5影響嗎啡耐受的通路中發揮怎樣的作用，仍需進一步的研究。
