Maf1在卡路里限制延緩衰老中的作用及其機制研究

《Maf1在卡路里限制延緩衰老中的作用及其機制研究》是依託上海交通大學，由韋躍華擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Maf1在卡路里限制延緩衰老中的作用及其機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：韋躍華
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

衰老是導致多種老年病包括糖尿病、腦神經衰退疾病如阿茲海默等的關鍵因素。卡路里限制(CR)是唯一可以在高等哺乳動物中實現延緩衰老並降低老年病的方法, 但我們對其機理所知甚少。過去幾年在多種生物模型包括釀酒酵母以至小鼠中的研究表明，雷帕黴素靶蛋白TOR是CR的核心調控分子。有意思的是，與TOR相關的蛋白，大都參與調控壽命。而我們在最近的研究中發現，Maf1是TOR的新的效應分子，被TOR直接磷酸化而失活。因此，我們推斷Maf1很可能調控CR所致的長壽效應。初步實驗表明，缺失Maf1的酵母嚴重減低CR所致的長壽效應，暗示Maf1為長壽所必需。在這份研究計畫中，我們將（1）高表達Maf1看是否可以延長壽命; （2）Maf1是調控tRNA的重要分子，哪些tRNA在長壽中起重要作用；（3）探索Maf1是否通過調控線粒體形態及功能獲得長壽；（4）線上蟲模型中研究Maf1對多種老年病發生的影響。

結題摘要

衰老是導致多種老年病，如癌症，糖尿病的關鍵因素。卡路里限制(CR)是唯一可以在高等哺乳動物中實現延緩衰老並降低老年病的方法,但我們對其機理所知甚少。對其機理的研究將有助於開發藥物，從新的角度治療老年疾病。過去幾年在多種生物模型包括釀酒酵母以至小鼠中的研究表明，雷帕黴素靶蛋白TOR是CR的核心調控分子。我們過去的研究結果發現了TOR的新的效應分子Maf1，其受TOR磷酸化而失活。在該課題中，我們首次發現了Maf1介導TOR調控CR的長壽效應，並進一步研究了其調控壽命和應激反應的機理。實驗設計和結果已發表為4篇Sci論文， 1個國際會議報告。具體結果如下：（1）證實了酵母Maf1調控CR長壽效應。通過使用0.2%葡萄糖，tor1和sch9基因敲除細胞作為CR的模型， 我們發現Maf1缺失一直CR延長壽命。（2）發現了調控CR的新機理。在進一步研究中，我們發現CR通過與PKA共同調控MAF1蛋白穩定性從而延長壽命。過去認為PKA磷酸化Maf1，該研究提供充足證據證明PKA在CR下並非調控磷酸化，而是其蛋白穩定性。同樣的，Maf1介到CR調控應激反應以及壽命，卻不調節生長，提供了生長和壽命不相關聯的新證據。（3）發現了Maf1調控線粒體功能。Maf1分子水平上為調控tRNA的轉錄因子，但是其在生理水平上的功能仍不清楚。已知CR可以增強線粒體融合，該研究發現Maf1缺失致使線粒體發生斷裂而降低其功能，從而縮短CR下的壽命。我們進一步線上蟲中證實了該機理的保守性，對研究人Maf1的功能有重要指導意義。（4）線上蟲中發現Maf1調節應激反應，從而調控壽命。雖然在分子水平上Maf1在酵母和線蟲中保守，但在壽命上，缺失Maf1延長了線蟲的壽命。該研究發現相對於簡單細胞，複雜生物體使用諸多反饋調控，包括daf-16和skn-1介導的應激反應,來影響壽命。該發現質疑當前普遍認為長壽簡單受控於基因的觀點。（5）首次發現了tRNAi作為Maf1的下游分子調控CR的長壽。Maf1分子水平上為調控tRNA的轉錄因子。我們發現tRNAi能部分介導Maf1的信號，開闢了研究tRNA調節壽命的新方向。