2006年,麗安娜·劉易斯參加英國選秀節目《X音素》第三季。海選階段,她演唱的歌曲是電影《綠野仙蹤》主題曲《Over The Rainbow》。比賽前期,她因缺乏舞台自信而受到批評。但是經過一輪一輪的比賽和導師西蒙·考威爾的指導下,她缺乏舞台自信的現象得到明顯好轉。比賽期間,她演唱了歌曲《Summertime》,通過該曲表現扭轉大眾對她的印象。12月16日,她在決賽演唱歌曲《A Moment Like This》,奪得冠軍,獲得100萬英鎊錄音契約。12月17日,《A Moment Like This》正式發行,發行30分鐘後下載次數超過五萬次,24小時內銷量超過8萬,成為2006年英國下載次數最多的一首單曲;12月30日,該曲在英國官方單曲榜奪下冠軍,成為她在該榜單第一首奪下冠軍的單曲。
2007年10月29日,麗安娜·劉易斯發行單曲《Bleeding Love》;11月3日,該曲在在英國官方單曲榜奪下冠軍,並蟬聯七周,成為該榜單奪冠時間最長的女歌手單曲(截至2019年);該曲亦是2007年英國最暢銷的單曲。11月9日,麗安娜·劉易斯的首張錄音室專輯《Spirit》在愛爾蘭發行,專輯收錄了《A Moment Like This》《Bleeding Love》《Better In Time》《Footprints In The Sand》《Forgive Me》《Run》等歌曲,該專輯在愛爾蘭專輯排行榜奪下冠軍。11月12日,《Spirit》在英國發行,英國首周銷量約為37.6萬,在英國官方專輯榜奪下冠軍,成為她在該榜單奪下冠軍的第一張專輯,此外,該專輯亦蟬聯了該榜七周冠軍,並成為了2007年英國市場全年唱片總銷售亞軍。當時媒體估算,麗安娜·劉易斯的專輯平均每分鐘就在英國賣出200張。
2008年1月,麗安娜·劉易斯獲得第28屆全英音樂獎“最佳英國女歌手”和“最具突破性英國藝人”兩項提名,專輯《Spirit》獲得“年度專輯”提名,而單曲《Bleeding Love》獲得“最佳英國單曲”提名;2月中旬,她在第28屆全英音樂獎頒獎典禮上表演了《Bleeding Love》;25日,《Spirit》在中國上市;3月1日,雙A面單曲《Better In Time/Footprints In The Sand》在英國官方單曲榜奪下亞軍;此外,《Footprints In The Sand》作為運動救濟基金會的2008年官方單曲而發行。4月,《Spirit》在美國上市,專輯憑藉美國地區首周20.5萬張的銷量在美國公告牌二百強專輯榜奪下冠軍,使得麗安娜·劉易斯成為第一位憑藉首張專輯在該榜奪冠的英國女歌手。5月4日,《Bleeding Love》在美國公告牌百強單曲榜奪下冠軍。6月27日,在英國倫敦海德公園參加南非前總統納爾遜·羅利赫拉赫拉·曼德拉的90歲生日派對,並為其演唱《Bleeding Love》與《Better In Time》;8月24日,和齊柏林飛艇樂隊的吉他手吉米·佩奇在2008年北京奧運會閉幕式倫敦八分鐘上表演歌曲《Whole Lotta Love》,代表英國進行交接。11月5日,《Forgive Me》在英國官方單曲榜排名第5。12月13日,《Run》在該榜奪下冠軍;同月,她被《公告牌》雜誌評為“最佳新人”,並憑藉歌曲《Bleeding Love》獲第51屆葛萊美獎“最佳流行女歌手”提名,歌曲《Bleeding Love》獲“年度單曲”提名,專輯《Spirit》獲得“最佳流行專輯”提名。此外,《Bleeding Love》憑藉932萬5千份的銷量而成為當年全球銷量最高的單曲。
2009年1月,麗安娜·劉易斯出道之前的樣本專輯《Best Keep Secret》被UEG唱片公司發行。9月15日,她發行單曲《Happy》;10月,出版插圖自傳《Dreams》;11月9日,發行第二張錄音室專輯《Echo》,該專輯收錄了《Happy》《I Got You》《My Hands》等歌曲;21日,《Happy》在英國官方單曲榜奪下亞軍,成為麗安娜·劉易斯在該榜的第二首亞軍單曲;28日,《Echo》在英國官方專輯榜奪下冠軍。12月16日,美國科幻電影《阿凡達》上映,麗安娜·劉易斯為影片演唱了主題曲《I See You》。2010年1月18日,該曲獲得第67屆美國電影電視金球獎“最佳原創歌曲”提名。2010年1月25日,《Echo》在中國上市;同月,《My Hands》被指定為日本角色扮演遊戲《最終幻想XIII》北美及歐洲發行版的主題曲;2月13日,《I Got You》在英國官方單曲榜排名第14。5月27日,美國喜劇電影《欲望都市2》上映,麗安娜·劉易斯與詹妮弗·哈德森合作演唱了影片插曲《Love Is Your Color》;同月,開始舉辦愛情迷宮巡迴演唱會。11月,發行現場專輯《The Labyrinth Tour Live from The O2》。
2011年,麗安娜·劉易斯擔任音樂綜藝節目《Platinum Hits》的評審;同年9月4日,發行與艾維奇合作的單曲《Collide》,該曲在英國官方單曲榜排名第四;12月9日,發行迷你專輯《Hurt: The EP》,迷你專輯收錄曲《Hurt》在英國官方單曲榜排名第8;同年,在多哈翠貝卡國際電影節閉幕儀式上進行表演。2012年2月,《Collide》的混音版本《Collide (Afrojack Remix)》獲第54屆葛萊美獎“最佳非古典混音錄製獎”提名;10月7日,發行單曲《Trouble》;10月12日,發行第三張錄音室專輯《Glassheart》,該專輯收錄了《Trouble》《Lovebird》《Come Alive》《Un Love Me》等歌曲;10月20日,單曲《Trouble》在英國官方單曲榜排名第8,而專輯《Glassheart》則在英國官方專輯榜奪下季軍。12月31日,她在啟航2013——中央電視台元旦晚會上表演《I See You》和《Bleeding Love》。2013年4月到7月期間,麗安娜·劉易斯舉辦玻璃心巡迴演唱會。
2013年11月5日,麗安娜·劉易斯發行單曲《One More Sleep》,該曲在英國官方單曲榜打入前五,使得麗安娜·劉易斯超過奧莉維亞·紐頓-約翰成為擁有該榜前五名歌曲最多的女歌手(截至2021年);11月29日,發行第四張錄音室專輯《Christmas, with Love》發行,這是一張聖誕風格的專輯,收錄了《One More Sleep》《O Holy Night》《White Christmas》和《I Wish It Could Be Christmas Everyday》等曲目,該專輯在英國官方專輯榜排名第13;12月4日,她在洛克菲勒聖誕樹點燈儀式上表演了歌曲《I Wish It Could Be Christmas Everyday》《One More Sleep》和《White Christmas》。2014年5月,她與麥可·博爾頓合作演唱了歌曲《Ain't No Mountain High Enough》,該曲收錄於麥可·博爾頓的第二十二張專輯《Ain't No Mountain High Enough: A Tribute to Hitsville U.S.A.》中;同月,在英格蘭足總杯決賽上演唱了英國國歌《天佑女王》和傳統賽前頌歌《與主同行》;此外,她還在第22屆世界音樂大獎上與Naughty Boy演唱了《La La La》;2014年6月,麗安娜·劉易斯參演的電影《漫步陽光》上映,她在其中飾演Elena,並演唱了幾首電影插曲。
2015年5月11日,麗安娜·劉易斯發行個人單曲《Fire Under My Feet》;6月20日,《Fire Under My Feet》在英國官方單曲榜排名第51;9月11日,發行第五張錄音室專輯《I Am》,該專輯收錄了《Fire Under My Feet》《I Am》《Thunder》等歌曲,在英國官方專輯榜排名第12;9月26日,擔任泰勒·斯威夫特的1989世界巡迴演唱會納什維爾場特別嘉賓,與她一同演唱歌曲《Bleeding Love》;12月,與亞當·蘭伯特在第49屆美國鄉村音樂協會獎頒獎典禮上合作演唱了《Girl Crush》,次年兩人憑藉此次表演獲得第50屆鄉村音樂協會獎“年度現場表演”提名。2016年2月到3月期間,麗安娜·劉易斯舉行真實自我巡迴演唱會;5月26日,宣布參演在尼爾·西蒙劇院上映的百老匯音樂劇《貓》,飾演格里澤貝拉;10月,麗安娜·劉易斯離開了音樂劇《貓》的劇組。12月,她為專輯《Hans Zimmer: the Classics》演唱了歌曲《Now We Are Free》。2017年12月,她在第40屆甘迺迪中心榮膺獎進行表演,旨在向萊昂內爾·里奇致敬。
2018年,麗安娜·劉易斯發行與卡勒姆·斯科特合作的歌曲《You Are The Reason》;2月,擔任《英國好聲音》詹妮弗·哈德森隊的特別導師;同年,美國電影《高蒂傳》上映,她與皮普保羅合作演唱了電影插曲《Amore》;10月,發行與Hellberg合作的單曲《Headlights》;同年,她在美國華盛頓的國家陣亡將士紀念日音樂會進行表演。2019年,麗安娜·劉易斯出演的電視劇《誓言》播出,她在其中扮演Amber Hall;此外,她還擔任美國全國廣播公司製作的歌曲創作型選秀節目《Songland》的音樂嘉賓,並發行了單曲《Solo Quiero (Somebody to Love)》,擔任德國綜藝節目《變裝皇后》的嘉賓評審;11月,她在倫敦皇家阿爾伯特音樂廳舉行的英國皇家退伍軍人節進行表演,旨在向軍人和退伍軍人致敬。2020年,發行慈善單曲《What the World Needs Now (Is Love)》,該曲所得收益將捐給美國紅十字會。2021年,發行第四張錄音室專輯的改版專輯《Christmas, With Love Always》,該專輯收錄了《Christmas, with Love》的所有曲目和《Kiss Me It's Christmas》《If I Can't Have You》兩首歌曲。2023年,因其對音樂產業和慈善的貢獻,被授予不列顛帝國勳章官佐勳章(OBE)。
Silent Night、Ave Maria、I Wish It Could Be Christmas Everyday、O Holy Night、Mr Right、Christmas (Baby Please Come Home)、Your Hallelujah、White Christmas、Winter Wonderland、One More Sleep
Trouble、Un Love Me、Lovebrid、Come Alive、Fireflies、I To You、Shake You Up、Stop The Clocks、Favourite Scar、When it hurts、Glassheart、Fingerprint、Sugar、Colorblind、Collide
Brave、Don't Let Me Down、Better In Time、Whatever It Takes、Happy、The First Time Ever I Saw Your Face、Outta My Head、Sweet Dreams (Are Made Of This)、Run、Bleeding Love、Cry Me A River (日版特別曲目)、Could It Be Magic (日版特別曲目)
Happy、I Got You、Can't Breathe、Brave、Outta My Head、My Hands、Love Letter、Broken、Naked、Stop Crying Your Heart Out、Don't Let Me Down、Alive、Lost Then Found (Featuring OneRepublic)、隱藏音軌 Stone Hearts & Hand Grenades、Fly Here Now
Bleeding Love、Whatever It Takes、Homeless、Better In Time、Yesterday、Take a Bow、I Will Be、Angel、Here I Am、I'm You、The Best You Never Had、The First Time Ever I Saw Your Face、Footprints in the Sand
2008年,她的單曲《Footprints In The Sand》作為運動救濟基金會的2008年官方單曲而發行;同年,參與參與演唱歌曲《Just Stand Up!》,該曲來支持以抗擊癌症為宗旨的慈善組織“Stand Up to Cancer”。2010年,麗安娜·劉易斯參與演唱了歌曲《Everybody Hurts》,該曲所獲收益用於支持1·12海地地震後的救援工作。
2016年3月,麗安娜·劉易斯參加太陽劇團舉辦的“One Night for One Drop”演出,旨在為全球範圍內的水資源問題籌集資金和提高人們的節水意識;6月,發行慈善歌曲《(We All Are) Looking for Home》,旨在提高人們保護狗的意識。此外,該曲用來反對玉林荔枝狗肉節。
2020年,麗安娜·劉易斯參加“One Humanity”線上演唱會,表演了《True Colors》,旨在為抗擊2020年新型冠狀病毒疫情籌集資金。12月,發行慈善單曲《What the World Needs Now (Is Love)》,該曲所得收益將捐給美國紅十字會。12月1日(世界愛滋病日),麗安娜·劉易斯過Cameo為慈善機構(RED)籌集資金,用於抗擊愛滋病。