JAK抑制劑

JAK抑制劑可選擇性抑制 JAK 激酶，阻斷 JAK/STAT 通路，JAK-STAT信號通路是近年來發現的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。臨床上JAK抑制劑主要用於篩選血液系統疾病、腫瘤、類風濕性關節炎及銀屑病等治療藥物。

基本介紹

• 中文名：JAK抑制劑
• 類別：細胞內信號傳導通路
• 參與過程：細胞的增殖、分化、凋亡
• 所屬學科：生物學

JAK抑制劑的定義

JAK抑制劑可選擇性抑制 JAK 激酶，阻斷 JAK/STAT 信號通路。臨床上JAK抑制劑主要用於篩選血液系統疾病、腫瘤、類風濕性關節炎及銀屑病等治療藥物。

關於JAK-STAT信號通路

Janus激酶\信號傳導及轉錄激活因子（Janus-activated kinase Singal transducers and activators of transcriprion，JAK-STAT）是近年來新發現的一條與細胞因子密切相關的細胞內信號傳導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。Janus激酶是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶。有4個家族成員，分別是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3/。前3者廣泛存在於各種組織和細胞中，而JAK3僅存在於骨髓和淋巴系統。

JAK-STAT信號通路 來源：百度文庫

這些 JAK 家族成員從C 末端到 N 端依次都擁有 7 個同源結構域 (JAK homologydomain，JH) （見圖 2a）：JH1 為激酶區，功能是編碼激酶蛋白；JH2 為激酶樣區或“假”激酶區，對 JH1 的活性起調節作用；JH3~JH7 組成一個四合一結構域，調節 JAK與受體的結合。

STAT 家 族 有 7 個 成 員：Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b 和 Stat6，相對分子質量為 8.6×104~1.15×105，從 N 端到 C 端共有 6 個區域（見圖 2b），其中，N- 末端區為 STAT 形成二聚物的部位，可與其他轉錄因子結合；DNA 結合區可決定 STAT 與靶基因調控區 DNA 的結合；SH2 區的功能是識別特異性的受體酪氨酸激酶區域，與活性 JAK 協同促進 STAT 二聚體形成；轉錄活性區位於 C 端，其中的磷酸絲氨酸決定 STAT 的核轉位，調控轉錄反應。

JAK/ STAT 信號通路是多種細胞生長、活化、分化、凋亡及其功能發揮過程中重要的一條細胞內信號轉導途徑，許多細胞因子如干擾素 (IFN) 家族、糖蛋白 130（gp130）家族、γ - C 家族及單鏈家族均能激活該信號通路。細胞因子受體的信號轉導鏈帶有 JAK 酪氨酸蛋白激酶，當這些細胞因子與細胞表面特異受體結合後，信號轉導鏈上的JAK 分子發生聚合且相互磷酸化而激活，並通過釋放磷酸根（P）使另一條受體鏈胞內段上的酪氨酸殘基 (Y) 發生磷酸化成為 PY，這些磷酸化的酪氨酸位點與周圍的胺基酸序列形成“停泊位點”(docking site)，從而招募帶有 SH2結構域的轉錄因子 STAT，此時 STAT 中的酪氨酸也從活化的 JAK 獲得磷酸根而激活，並形成同源二聚體，與受體分離後，其核定位信號暴露而進入核內，與靶基因結合，調控基因的轉錄（見圖 2）。

圖2

JAK抑制劑臨床研究進展

目前， 已經有多個 JAK抑制劑進入臨床研究， 多數 JAK抑制劑選擇性較差， 一般對 JAK家族 4個激酶都具有抑制作用。Quintas-Cardama A 等的研究表明， 選擇性 JAK 抑制劑在臨床試驗中用於 RA、 牛皮癬和其他自身免疫性疾病， 可顯著減小患者脾臟體積， 改善患者臨床症狀， 提高生活質量。選擇性JAK抑制劑的篩選對研究相關信號通路和有關疾病的治療具有重要的學術意義和套用價值。

已經在國外上市JAK抑制劑藥品舉例

目前FDA已批准兩種類型JAK抑制劑分別用於治療血液病（ruxolitinib）和類風性關節炎（tofacitinib）。

ruxolitinib

美國食品與藥物管理局（FDA）批准Jakafi(ruxolitinib)上市，這是第一個獲準的專門治療骨髓纖維化的藥物。

Ruxolitinib，一種激酶抑制劑,抑制Janus相關激酶(JAKs)JAK1和JAK2，介導對造血和免疫功能重要的若干細胞因子和生長因子信號。JAK信號涉及細胞因子受體對STATs(信號轉導物和轉爐激活的補充，激活和隨後STATs定位至細胞核導致基因表達的調控。
骨髓纖維化(MF)是一種骨髓增生性腫瘤(MPN)已知與JAK1和JAK2信號失調有關聯。在一個的JAK2V617F-陽性MPN小鼠模型中，口服給予ruxolitinib預防脾腫大，脾中JAK2V617F突變細胞優先減少和減低循環炎症細胞因子(如，TNF-α，IL-6)。

tofacitinib

Tofacitinib（CP-690550）是輝瑞公司研發的一種新型口服JAK通路抑制劑。與當前多數其他RA治療藥物主要作用於細胞外靶點不同的是，tofacitinib以細胞內信號轉導通路為靶點，作用於細胞因子網路的核心部分。Tofacitinib對JAK3的抑制強度是對JAK1及JAK2的5~100倍。Tofacitinib是開發用於類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）治療的首創藥物（first-in-class drug）。自從tofacitinib在輝瑞自己的試驗室誕生以來，該藥就被寄予了重磅藥物的厚望，該藥的成功也將為輝瑞公司備受詬病的研發業務迎來重大勝利。

JAK抑制劑其他用途

美國哥倫比亞大學的研究人員，近日研發出一種新藥ruxolitinib，或可令脫髮禿頭者重新長出頭髮。

研究員指，禿頭其中一個原因是免疫細胞破壞頭髮毛囊，而該種名為“ruxolitinib”的藥物，或有助解決此問題。研究員找來3名禿頭患者進行測試，效果良佳。3名測試者在4至5個月後，均長出濃密頭髮。然而研究尚在改進階段，稍後需進行更多測試，以驗證藥物的安全。