《IL-17介導巨噬細胞極化在肺移植後OB中的作用及機制研究》是依託同濟大學，由孟慶姝擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：IL-17介導巨噬細胞極化在肺移植後OB中的作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孟慶姝
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
閉塞性細支氣管炎（OB）是導致肺移植預後差的主要因素。研究發現IL-17對調節肺移植後OB發生髮展具有重要作用，但機制不詳。巨噬細胞表面存在IL-17受體（IL-17RA和IL-17RC），分泌IL-17，是導致移植排斥的主要效應細胞，以改變細胞極化亞型等方式發揮作用，可能誘發OB的發生髮展。我們前期研究發現肺移植後IL-17-/-小鼠脾臟以促炎為主的M1型極性巨噬細胞低於野生型。基於巨噬細胞本身的異質性與功能多樣性，本項目將採用免疫組化、流式、定量PCR深入探討小鼠OB模型中IL-17對氣管移植物、外周血和脾臟中巨噬細胞浸潤、極化的時空調節，以及不同組織來源巨噬細胞中內外源性IL-17對吞噬功能、極化的作用，並進一步套用Elisa、蛋白印跡等技術檢測NO、細胞因子等下游信號的變化及其調控機制。OB模型中IL-17對巨噬細胞調控作用及機制的闡明將為減輕OB，進而改善肺移植預後提供新思路。
結題摘要
閉塞性細支氣管炎（OB）是肺移植術後患者存活率低的主要原因。前期研究已證實IL-17對調節肺移植後OB發生髮展具有重要作用，而巨噬細胞既是IL-17的重要來源，同時也是IL-17調控炎症反應的主要靶向細胞，對IL-17介導巨噬細胞極化調控肺移植後OB的研究有助於今後更加合理的治療和預防OB。本研究利用氣管及左肺原位移植模型證實，異系移植組脾臟及移植物中CD86+/ F4/80+ M1型巨噬細胞數高於同系移植組，而CD206+/F4/80+M2型巨噬細胞則較同系移植組明顯降低。進而採用IL-17-/-小鼠建立OB模型，與野生型小鼠相比，移植物病理檢測顯示IL-17-/-小鼠移植物中早期炎症浸潤或後期管腔狹窄程度明顯降低。分離獲取脾臟及氣管移植物中的巨噬細胞，流式細胞檢測表明IL-17缺失後CD86+/F4/80+M1型巨噬細胞明顯減少，炎性因子TNFa表達水平降低，而CD206+/F4/80+M2型巨噬細胞則顯著性升高，抑炎因子IL-10含量增加；急性期移植物中與M1型巨噬細胞相關的促炎因子IL-1b、IL-6、TNFa mRNA水平均明顯下降，而M2型相關因子Arg和Mrc1 mRNA均顯著升高。體外研究同樣顯示IL-17缺失降低F4/80+巨噬細胞中CD86表達，提高CD206表達，削弱巨噬細胞吞噬功能。結合基因晶片技術，進一步的研究表明IL-17可通過Socs3/Stat通路調節LPS作用下的巨噬細胞極化分型，調控炎症相關因子的釋放，最終影響OB的發生髮展，本研究將為後續的臨床研究提供理論支持。除Socs3外，基因晶片分析發現Sept2、Epha4等因子mRNA水平變化與巨噬細胞極化亞型轉換一致，提示這些因子可能與巨噬細胞極化亞型轉換有關，對這些潛在調控靶點的深入探討有助於找到新的防治途徑，減輕OB的發生，提高肺移植術後生存率。
