《自身隱蔽抗原V型膠原介導肺移植OB發生的作用及其機制》是依託同濟大學，由范慧敏擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：自身隱蔽抗原V型膠原介導肺移植OB發生的作用及其機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：范慧敏
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
與其他實質器官移植相比，肺移植排斥更嚴重，療效差，存活率低。現有免疫抑制劑對慢性排斥所致的OB（閉塞性細支氣管炎）無效。因為肺臟具有特殊的、與外界直接相通的空腔解剖結構，並可直接、持續接觸外界大量病原體。正常情況下，肺臟中表達豐富、處於隱蔽狀態的V型膠原[Col(V) ]並不具有免疫原性。肺移植缺血再灌注損傷及外環境中各種病原體所表達的PAMP，可導致Col(V)長期、持續暴露（或釋放），通過啟動固有免疫和適應免疫應答，介導肺移植排斥反應和OB發生。申報者前期研究發現肺移植後移植物局部高水平表達IL-17。本項目擬通過建立小鼠OB模型，觀察Col（V）與單核/巨噬細胞表面相應受體結合而參與OB的作用及可能機制；同時，我們將利用IL-17敲除小鼠模型，觀察Th17細胞以及自身隱蔽抗原 Col(V)在OB發生中的作用。通過該研究，有望找到新的治療靶點，從而減輕OB的發生，提高肺移植術後生存率。
結題摘要
肺移植是治療多種終末期心肺疾病重要的措施，但由於肺與外界直接相通，免疫系統極為複雜，使肺移植排斥比其他實質器官移植更嚴重，療效差，存活率低，現有免疫抑制劑對慢性排斥所致的OB無效。而手術和缺血再灌注損傷導致肺臟中固有表達、處於隱蔽狀態的V型膠原[Col(V)]暴露，引起的自身免疫炎症可能啟動和加重移植排斥。本研究通過建立Col(V)免疫及構建小鼠原位氣管抑制模型成功模擬OB，並證實Col（V）介導的炎症反應時OB發生的重要原因。對其機制的進一步研究發現，Col（V）介導的OB反應通過膠原受體DDR1和整合素b1的激活介導，而最終通過IL-17的作用導致炎症引起OB。通過DDR1和整合素b1的siRNA干擾抑制膠原受體從而阻斷Col（V）免疫能一定程度環境OB發生，而進一步採用IL-17基因敲除小鼠體內建立氣管抑制和Col（V）免疫模型，發現敲除IL-17後OB緩解，證明IL-17是介導Col（V）免疫引起OB的重要途徑。Col（V）通過膠原受體通路激活巨噬細胞引起炎症促進Th17細胞激活、分化和趨化而介導OB發生。通過本課題的研究，闡明了Col（V）免疫介導OB的機制和通路，並提示了干預IL-17和膠原受體DDR1、整合素b1的方法可能可以套用於OB的治療，從而有望找到新的治療靶點減輕OB的發生，提高肺移植術後生存率。
