《IL-25信號對TH17的負調控效應及其減輕肺移植術後OB的作用研究》是依託同濟大學，由周曉慧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：IL-25信號對TH17的負調控效應及其減輕肺移植術後OB的作用研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：周曉慧
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
慢性排斥所致的閉塞性細支氣管炎（OB）是肺移植術後患者長期生存率低的主要原因。IL-17促進肺移植排斥反應的發生和發展。本課題組前期研究發現IL-17基因敲除後小鼠OB模型的病理改變明顯減輕。IL-17家族成員IL-25負調控TH1和TH17細胞反應。IL-25受體表達於TH2和TH9細胞，因此，IL-25可能調節TH2和TH9細胞下調TH1和TH17細胞反應減輕肺移植術後OB。本研究擬在體外分化TH1，TH2，TH9和TH17細胞，流式細胞儀檢測IL-25對TH1和TH17產生的影響，Western Blot檢測IL-25R信號中磷酸化Act-1水平，並分析其在調節TH9產生IL-10中的作用。體內研究以IL-25基因敲除小鼠，重組IL-25干預OB的進展，明確IL-25促進TH9細胞產生IL-10,下調TH17細胞反應，減輕OB，為肺移植術後OB治療提供重要的理論依據。
結題摘要
效應性T細胞是識別同種異型抗原，介導移植排斥反應的重要組分。幼稚的T細胞在不同條件下可分化為具有不同功能的效應性細胞。以往研究發現Th1和Th17細胞反應與肺移植術後OB的發生關係密切。最近研究發現，IL-17家族成員IL-25（IL-17E）可調節TH2細胞反應，並發揮免疫抑制作用。IL-25主要由多種細胞產生，通過與其受體IL-17RB和IL17RA的複合體結合發揮作用。但IL-25如何調控Th1和Th17細胞反應，目前尚不清楚。IL-25受體表達於巨噬細胞，樹突狀細胞（DC）以及Th2和Th9細胞，因此，IL-25可能調節巨噬細胞和樹突狀細胞（DC）等抗原提呈細胞的功能，或者Th2和Th9細胞的功能，進而下調Th1和Th17細胞反應減輕肺移植術後OB。在本研究中，我們將探索IL-25 負調控 TH1 和TH17 細胞反應，抑制移植排斥反應的作用和機制，為有效干預肺移植術後炎症和慢性排斥反應提供實驗數據。我們發現，小鼠幼稚的T細胞和巨噬細胞均表達IL-17RB，與野生型小鼠相比，IL-25基因敲除的小鼠幼稚T細胞以及骨髓來源的巨噬細胞IL-17RB的表達均明顯降低。體外T細胞誘導分化結果顯示，IL-25缺失可促進幼稚T細胞向Th1，Th17和Th9細胞分化，重組的IL-25則降低IFN-γ，IL-17和IL-9的產生，而且，我們也發現，IL-25缺失可抑制調節性T細胞分化體系中FoxP3的表達和功能，重組的IL-25則促進FoxP3的表達和Tregs的免疫調節活性。IL-25明顯降低骨髓來源的巨噬細胞產生炎症因子IL-6, IL-1β和IL-23mRNA水平，促進M2型巨噬細胞主要標記Arg-1和Mrcm-1 mRNA的表達水平。在OB模型小鼠體內，與野生型小鼠相比，IL-25基因敲除組，IL-17+細胞在CD4+細胞中的比例明顯升高，且IFN-γ+細胞在CD4+細胞中的比例也明顯升高。具有免疫調節作用的調節性T細胞（Tregs）關鍵轉錄因子FoxP3的表達結果顯示，IL-25敲除降低了FoxP3的表達水平。而且，IL-25缺失的Tregs其免疫調節作用減弱。進一步去除巨噬細胞的實驗結果顯示，IL-25還可能通過抑制M1巨噬細胞的極化降低IL-17的產生，並減輕肺移植術後OB的病理改變。這些結果可能為後續的免疫耐受誘導策略提供部分的實驗數據。
