《Hippo信號通路分子機制的化學生物學研究及其抗癌套用》是依託浙江大學，由趙斌擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Hippo信號通路分子機制的化學生物學研究及其抗癌套用
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：趙斌
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Hippo信號通路是最近發現的一條通過調控細胞增殖、凋亡及幹細胞自我更新控制多細胞生物器官大小的信號途徑。研究表明Hippo通路的異常導致癌症發生。以往的研究通過傳統微觀生物學和模式動物方法闡明了該通路的主要成員和生理功能。然而該通路的一些關鍵分子機制尚未闡明， 其作為抗癌新靶標的可能性亟待研究。本項目擬採用化學生物學手段，在已完成的Hippo通路效應分子YAP/TAZ抑制劑篩選的基礎上闡明抑制劑的直接靶蛋白及其在Hippo通路上的作用位點，從這一角度出發闡明Hippo通路調控和功能的新分子、新機制。通過對YAP抑制劑敏感的細胞分子標記研究我們進一步闡明Hippo通路與其它信號通路的相互作用。在此基礎上研究YAP抑制劑在體內外的抑癌效果。本項目將從獨特的角度發現Hippo通路的新機制，為Hippo通路研究提供便利的化學工具，為Hippo通路靶向性抗癌藥物的開發提供先導化合物。
結題摘要
Hippo信號通路在器官大小調控、癌症發生、組織再生、以及幹細胞的功能上發揮重要作用，YAP及其同源蛋白TAZ是Hippo通路下游的轉錄輔激活因子。研究發現YAP的激活不但促進腫瘤發生，還與腫瘤轉移、復發等密切相關。目前靶向YAP的抑制劑研究雖然有一些進展，但篩選更高活性、更小毒性和更高成藥性的抑制劑仍然任重道遠。本研究通過對國家新藥篩選中心的五萬多種化合物進行篩選，最終得到天然環肽化合物RA-V，能夠抑制YAP/TAZ報告基因活性。進一步研究發現 RA-V並不抑制內源YAP靶基因，例如CTGF和CYR61的轉錄水平，但是強烈抑制它們蛋白的表達水平。這可能是由於RA-V抑制EF1和EF2與核糖體的結合抑制蛋白翻譯過程導致的。由於YAP的激活能夠導致器官變大和癌症的發生，因此我們在肝臟MST1/2雙敲除的小鼠模型中進一步研究RA-V在體內的功效及機制。研究發現RA-V 顯著抑制了MST1/2雙敲除引起的肝臟的異常增大和腫瘤發生。另外，在 YAP過表達誘導的小鼠肝癌模型中， RA-V不但抑制腫瘤發生，還能有效縮小已經形成的腫瘤。進一步的機制分析發現 RA-V不僅抑制肝腫瘤細胞的增殖和去分化，誘導細胞凋亡；而且能夠抑制腫瘤微環境中免疫細胞的增殖，並誘導免疫細胞凋亡。因此，我們的研究表明RA-V通過抑制腫瘤細胞和改造免疫微環境而抑制肝癌的發生、發展。我們的研究為RA-V套用於YAP/TAZ激活引起的腫瘤提供了理論基礎。
