《HDAC調控在帕金森病發病機制中作用的實驗研究》是依託華中科技大學，由熊念擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：HDAC調控在帕金森病發病機制中作用的實驗研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：熊念
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
研究表明，組蛋白去乙醯化酶（HDAC）調控是神經退行性疾病阿爾茨海默病的重要發病機制和治療靶點。帕金森病（PD）中，HDAC6在路易小體形成起始階段發揮重要作用，且HDAC4和HDAC6是路易小體重要組分。我們前期工作表明，HDAC抑制劑丙戊酸鈉對PD細胞模型有神經保護作用，並可上調DAT、VMAT2等基因表達。另外，魚藤酮可顯著上調SH-SY5Y細胞中HDAC1蛋白表達水平。然而，HDAC改變是否是PD發病機制的重要環節、HDAC改變是否與細胞內蛋白異常聚集相關以及HDAC改變是否導致PD發病等均需進一步研究。本課題擬在PD細胞和動物模型中檢測HDAC1、4和6的變化（活性、mRNA和蛋白表達、定位及功能），並在細胞和線蟲模型中分別通過激活、抑制、干擾、過表達相關HDAC，觀察其對細胞內蛋白異常聚集和多巴胺能細胞存活的影響，探討其在PD發病機制中的作用，為PD靶向神經保護治療提供新線索。
結題摘要
目前，組蛋白去乙醯化酶（HDAC）調控是否為帕金森病（Parkinson disease, PD）發病機制的重要環節尚未闡明。本課題在PD細胞模型和動物模型中，採用qPCR、Western blot、雷射共聚焦、高效液相色譜-電化學等分子生物學技術，系統探究了HDAC調控在PD發病機制中的作用，得到了以下研究結果：（1）在各種PD細胞模型和動物模型中，環境毒素魚藤酮或甲氰菊酯干預可濃度依賴性以及時間依賴性的誘發HDAC1、4和6分子表達發生變化，伴發PD重要病理性蛋白α-synuclein表達增加以及DAT、VMAT2表達下降；（2）HDAC6特異性抑制劑tubacin通過減少α-synuclein異常聚集對魚藤酮誘導的PD細胞模型具有保護作用；（3）HDAC抑制劑丙戊酸鈉（VPA）或丁酸鈉（NaB）預處理可改善慢性魚藤酮干預所致的小鼠黑質多巴胺能神經變性、蛋白異常聚集及運動功能障礙，進一步研究發現，VPA或NaB通過減少HDAC1、HDAC4表達以及增強自噬活性進而發揮神經保護作用；（4）我們進一步在VMAT2 +/-或DAT +/-不同遺傳背景的基因敲除小鼠中探究了NaB對慢性魚藤酮誘導的PD小鼠的神經保護作用及相關機制。綜合以上研究結果，本課題得出如下結論：HDAC調控異常是PD發病機制的重要環節，HDAC改變與細胞內蛋白異常聚集密切相關，多種選擇性或非選擇性HDAC抑制劑可通過減少蛋白異常聚集、增強自噬活性、影響多巴胺代謝及儲存等通路對各種PD細胞和動物模型發揮神經保護作用，從而為PD疾病修飾和神經保護治療提供新線索。
