《MicroRNA-124對MEKK3蛋白表達調控在帕金森病炎性發病機制中的作用》是依託南昌大學，由盧國輝擔任項目負責人的地區科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MicroRNA-124對MEKK3蛋白表達調控在帕金森病炎性發病機制中的作用
- 項目類別：地區科學基金項目
- 項目負責人：盧國輝
- 依託單位：南昌大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
小膠質細胞介導的中樞慢性炎症在帕金森病（PD）發生髮展過程中起關鍵作用，且caspase8/3引發核轉錄因子NF-κB活化是小膠質細胞活化調控重要通路。前期我們發現miR-124可通過干擾caspase通路抑制小膠質細胞活性，緩解PD模型黑質區多巴胺神經元凋亡，但機制尚不明確。軟體預測MEKK3 mRNA中存在miR-124保守結合位點，我們已初步證實miR-124可調控MEKK3表達，同時也引發NF-κB活性改變，而MEKK3是促進NF-κB快速活化關鍵蛋白。因此，本課題擬通過一系列分子/細胞生物學技術驗證miR-124通過抑制MEKK3蛋白表達，干預NF-κB活化，中斷caspase通路轉導，從而阻止小膠質細胞活化；再通過PD細胞/動物模型驗證miR-124通過抑制小膠質細胞活性保護多巴胺神經元，延緩疾病進展。本課題的完成將進一步完善PD分子學發病機制，也為PD治療提供新靶點及理論依據
結題摘要
小膠質細胞介導的中樞慢性炎症在帕金森病（PD）發生髮展過程中起關鍵作用，且核轉錄因子NF-κB活化是小膠質細胞活化的調控關鍵。本研究通過體外和體內實驗發現（1）miR-124可抑制小膠質細胞的活性；（2）我們首次證實了miR-124可直接靶向MEKK3/NF-κB信號通路進而影響小膠質細胞的炎性反應；（3）在MPTP誘導的小鼠PD模型中，立體定向注射miR-124可抑制MEKK3、p-p65的表達及降低MPTP誘導的炎症反應，並能保護黑質多巴胺神經元的凋亡及死亡。成功得出“miR-124通過抑制MEKK3蛋白表達，干預NF-κB活化，從而阻止小膠質細胞活化、保護多巴胺神經元，延緩疾病進展”的結論，另外還額外證實了“ NEAT1 可與miR-124 發揮 ceRNA 調控作用且敲除 NEAT1可通過調控自噬反應影響小膠質細胞的活化”及“miR-124可以通過靶向p62/p38途徑和自噬作用抑制PD神經炎症、延緩PD進展”等結論。豐富了現有的對PD致病的分子生物學機制認識，並為PD藥物治療提供新的靶點提供了重要參考。
