GdX調控STAT3去磷酸化對肝癌發生的作用

《GdX調控STAT3去磷酸化對肝癌發生的作用》是依託清華大學，由常智傑擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：GdX調控STAT3去磷酸化對肝癌發生的作用
• 依託單位：清華大學
• 項目負責人：常智傑
• 項目類別：面上項目

項目摘要

STAT3異常活化與肝癌密切相關，已成為治療肝癌的一個重要靶標。當蛋白激酶活性升高和/或蛋白磷酸酶活性降低時，STAT3就過度激活，從而導致腫瘤的發生或惡化。儘管已經發現了幾個磷酸酶能夠調控STAT3的活性，但其特異性問題尚未解決。我們發現，GdX能夠介導STAT3的去磷酸化，其機理是介導了STAT3與磷酸酶PTPTC45的特異結合。然而，GdX如何調控STAT3的去磷酸化過程仍不清楚，其在肝癌中的作用亦未見報導。本課題在前期研究基礎上，提出GdX可能識別STAT3的不同二聚體，在細胞中發生核質轉移，使STAT3失去活性。我們已經在GdX敲除小鼠上誘導出炎症相關結腸癌，發現GdX的缺失能夠通過增強STAT3的活性，促進結腸癌發生。據此我們推測GdX能夠通過調控STAT3的磷酸化影響肝癌發生。因此，本課題將利用基因敲除小鼠，結合臨床病理資料，闡明GdX在抑制肝癌發生方面發揮的作用。

結題摘要

STAT3異常活化與肝癌密切相關，已成為肝癌治療的一個重要靶標。我們發現，GdX能夠介導STAT3的去磷酸化，其機理是介導了STAT3與磷酸酶PTPTC45的特異結合。在肝癌發生過程中，STAT3被過度激活，從而導致腫瘤的發生或惡化。實驗利用GdX基因敲除小鼠，結合臨床病理資料，搞清GdX在小鼠肝癌發生過程中發揮的作用。 在GdX敲除小鼠上誘導出炎症相關結腸癌，發現GdX的缺失能夠抑制NF-KB的活性，促進結腸癌發生。實驗進一步證明GdX能夠通過正調控p65的磷酸化，而Gdx作為一個調節蛋白，在NF-kB信號通路中，同樣可以通過募集磷酸酶TC45來調控p65的磷酸化，從而影響炎症的發生，進一步參與結腸癌的發生髮展。 GdX基因敲除後小鼠牙齒，脊柱，額面骨等骨組織出現發育異常現象。對胚胎期小鼠全身骨骼染色，發現GdX基因缺失後，小鼠部分骨組織出現成骨過程異常現象，如指骨骨化延遲，囟門閉合不全。股骨、脛骨組織學染色結果分析，發現次級骨化中心增殖區擴大，細胞增殖活性增強。GdX基因對小鼠骨發育的影響主要表現於胚胎髮育早期及成熟期前。通過對生長板軟骨細胞亞細胞結構的觀 察發現，GdX基因敲除後內質網膨大，細胞外基質蛋白表達減少。在骨分化早期，胞外基質蛋白對骨髓間充質幹細胞分化有重要影響，如 I 型膠原蛋白基因的突變， 會產生異常前α鏈，異常前α鏈會通過內質網相關的蛋白酶體降解途徑被降解，若無法得到正常降解將引發多種骨發育異常相關疾病。