《應激蛋白Gadd45g調控Stat3活化和誘導肝癌細胞衰老的研究》是依託上海交通大學，由楊兆娟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：應激蛋白Gadd45g調控Stat3活化和誘導肝癌細胞衰老的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：楊兆娟
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
細胞衰老（Cellular Senescence）是抑制細胞惡性轉化和預防腫瘤發生、維護組織穩態的重要細胞學機制。我們前期的初步工作發現，在不同癌基因轉化的p53-/-鼠肝細胞和臨床肝癌腫瘤樣本中，應激蛋白Gadd45g(生長抑制及DNA損傷誘導蛋白45g)表達顯著下調，而在肝癌細胞中過表達Gadd45g可迅速抑制重要信號蛋白Stat3的磷酸化，並可導致腫瘤細胞發生衰老。本項目將在此基礎上，進一步闡明Gadd45g在誘導肝癌細胞衰老和抑制肝癌發生中的作用，著重研究Gadd45g調控Stat3活性的機制以及抑制Stat3活化在Gadd45g誘導細胞衰老過程中的作用，同時明確Gadd45g誘導細胞衰老，是否依賴衰老相關蛋白p53/p21、 p16/Rb及p27。本研究將為闡明控制肝癌發生的新的檢查機制、發現誘導肝癌細胞衰老的重要分子，提供新的認識和實驗依據。
結題摘要
通過抑制一些抑癌程式使得細胞逃逸衰老過程常常在腫瘤起始和腫瘤治療耐受中出現。應激蛋白生長抑制和DNA損傷誘導45G (Growth arrest and DNA-damage-inducible 45G，GADD45G)是一調控細胞應激反應，參與多種生物學效應的分子，在多種癌症中呈現低表達。但是GADD45G在肝癌中的作用和機制尚不明確。 本研究通過比較癌基因轉化的小鼠肝腫瘤細胞與對照細胞的中GADD45G的表達變化，發現GADD45G表達在癌基因轉化的細胞中顯著下調。同時，我們觀察到GADD45G 在肝癌標本中的表達顯著低於相應的癌旁組織。過表達GADD45G則可導致人肝癌細胞發生衰老表型，並抑制腫瘤生長。進一步研究表明，GADD45G 誘導的細胞衰老並不通過經典的衰老相關蛋白p16，p53及Rb 通路；但是，GADD45G能夠下調Jak2，Tyk2以及Stat3的活化；而Jak-Stat3 通路的抑制和Shp2磷酸化有關。在體內外過表達組成性活化的Stat3（constitutively activated Stat3，Ca-Stat3）、人端粒酶（hTERT）或是敲降Shp2，都能夠拮抗GADD45G 誘導的細胞衰老和腫瘤生長抑制。此外，經臨床資料分析，GADD45G 的表達與STAT3 的磷酸化水平及臨床分級呈負性相關。 另一方面，我們研究也發現在GADD45G誘導細胞衰老過程中Smad相互作用蛋白1（Smad-interacting protein-1，SIP1）在其中也起到重要作用。干擾SIP1的表達可顯著抑制GADD45G的抑癌作用。而且在MG132誘導細胞衰老的過程中，也顯示SIP1對GADD45G作用的重要性。進一步研究表明，GADD45G介導的SIP1上調主要是通過JNK信號通路而非p38通路。抑制JNK信號通路活性可拮抗GADD45G誘導的細胞衰老。在人肝癌組織樣本中，GADD45G與SIP1的表達是一致的，都呈現低表達。 總之，本研究發現，GADD45G通過抑制Jak-Stat3信號通路誘導肝癌細胞衰老，從而抑制腫瘤的形成及發展。另一方面，SIP1在GADD45G誘導細胞衰老方面也具有一定的作用。GADD45G的低表達或是缺失可能是癌前肝細胞跨越細胞衰老進而發生惡性轉化的一個重要事件。
