HCVc-STAT3-Nanog途徑在肝癌發生中的作用

《HCVc-STAT3-Nanog途徑在肝癌發生中的作用》是依託中山大學，由周嘉嘉擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：HCVc-STAT3-Nanog途徑在肝癌發生中的作用
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：周嘉嘉
• 依託單位：中山大學

中文摘要

C型肝炎病毒核心蛋白(HCV-C)導致肝癌的發生已被認可，但具體機制仍不清楚。幹細胞因子Nanog在多種腫瘤表達，並可導致細胞惡性轉化，被認為是癌基因。我們發現，Nanog在HCV-C陽性肝癌組織中高表達，轉染HCV-C可上調肝癌細胞中Nanog表達，提示HCV-C可能通過上調Nanog促進肝細胞轉化致肝癌發生，那么，HCV-C如何上調Nanog的表達？研究發現，在Nanog啟動子轉錄起始位點上游5kb處有一個STAT3結合位點。進一步發現，HCV-C致肝細胞轉化時STAT3激活，STAT3抑制劑可下調肝癌細胞中Nanog的表達。由此，我們提出：HCV-C作為病因，通過激活STAT3調控Nanog表達，促進肝細胞轉化，參與肝癌的發生。本項目擬著重研究HCV-C激活STAT3及STAT3調控Nanog的機制，為闡明HCVc-STAT3-Nanog途徑在肝癌發生中的作用提供充分的科學依據。

結題摘要

C型肝炎病毒核心蛋白(HCVc)導致肝癌的發生已被認可，具體機制仍不清楚。幹細胞因子NANOG在乳腺癌、前列腺癌等異常表達，並與多腫瘤的發生、發展等密切相關，被認為是癌基因。HCVc是否調控NANOG表達參與肝癌發生髮展尚不清楚。通過本項目的順利開展，我們發現轉染HCVc後肝癌細胞NANOG表達升高，敲除HCVc表達可抑制肝癌細胞NANOG的表達水平，表明HCVc可上調肝癌細胞NANOG的表達；我們還發現轉染HCVc可引起stat3蛋白磷酸化而激活stat3通路，而stat3抑制劑AG490可下調肝癌細胞NANOG表達水平。軟體分析發現NANOG啟動子轉錄起始位點上游1.1kb處有一個stat3結合位點。Chip實驗證實磷酸化stat3可直接與NANOG啟動子的stat3位點結合從而調控nanog基因的轉錄表達。此外，本項目還發現NANOG可調控cyclin D1及MDR1的表達，並參與調控肝癌細胞及側群細胞增殖、侵襲、化療耐藥等生物學特性。由此我們證實了肝癌發生髮展中“HCVc-stat3-NANOG”這一信號途徑的存在，闡明了HCVc作為病因，激活STAT3而調控幹細胞因子NANOG的轉錄表達，進而參與調控肝癌的惡性生物學行為，揭示了HCVc調控NANOG的表達機制及其在肝癌發生髮展中的作用，為HCVc致肝細胞癌發生髮展中的幹細胞因子作用機制提供科學的實驗依據，也為HCVc誘導肝癌中幹細胞多能性因子NANOG異常表達提供合理的科學解釋。