EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制劑的設計、合成及活性評價

《EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制劑的設計、合成及活性評價》是依託浙江大學，由俞永平擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制劑的設計、合成及活性評價
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：俞永平
• 項目類別：面上項目

項目摘要

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)信號傳導途徑在多種腫瘤的發生髮展過程中起著非常重要的作用，以EGFR作為藥物作用的靶點，通過干預EGFR受體酪氨酸激酶信號傳導進行腫瘤治療已成為近年來抗腫瘤藥物研發的熱點。在前期研究中，我們在藥效團4-芳胺基喹唑啉片段基礎上，合理設計、合成了在6,7位駢合的立體結構更加穩定的雜環，並篩選發現了具有自主智慧財產權結構新穎的雜環並喹唑啉類抗腫瘤化合物。本項目以此類活性化合物為基礎，採用化學空間分析方法及柔性分子對接模擬方法，進一步設計、合成匹配性能良好的可逆和不可逆EGFR不同類型小分子抑制劑。通過EGFR-TKs抑制活性體外篩選及體外細胞活性篩選，考察不同結構的雜環和不同取代基對活性的影響，進一步進行構效關係研究及結構最佳化，根據活性和毒性數據,發現針對EGFR藥物靶標的具有自主智慧財產權的抗腫瘤藥物。

結題摘要

運用柔性分子對接（Flexible Docking）方法，建立活性化合物B-2與EGFR 酪氨酸蛋白激酶（EGFR-TKs）的分子相互作用模型，同時將採用化學空間分析方法，通過計算機輔助設計，建立已報導的EGFR 酪氨酸激酶抑制劑的小分子化合物化學空間。以前兩種模型為基礎，採用固相合成和組合化學方法，利用模板及固液相反應相合，從“庫到庫”，固液相結合合成數類目標化合物庫。對合成的目標化合物進行體外腫瘤細胞和EGFR 激酶的活性篩選，對已合成的目標化合物進行了體外腫瘤細胞系（高表達EGFR的人表皮癌細胞、高表達HER2的人乳腺癌細胞SKBr-3和EGFRL858R/T790M突變的人肺腺癌細胞H1975）的增殖抑制活性和EGFR 激酶（野生型EGFR激酶和突變型EGFRT790M激酶）的抑制活性的篩選。實驗結果顯示：所有合成的目標化合物對相應的腫瘤細胞和EGFR激酶都具有一定的抑制活性，特別是嗎啉並喹唑啉和12-冠醚並喹唑啉這兩個系列表現出較優的抑制活性，特別是針對耐藥細胞株H1975，根據篩選結果，選取了其中的化合物9n和9p 進行了體外的肝微粒體穩定性和代謝酶抑制候選實驗，並測試了其在小鼠體內的藥代動力學性質，確定了化合物進行裸鼠移植瘤抑制實驗，發現了苗頭化合物9n。通過液相合成的方法，簡單快速的 合成了多取代4-氨基吡啶類,芳基胍類,芳基脲類, 2-氨基吡絡類,3-取代吲哚類五個化合物庫。為後期合成具有全新母核和分子多樣性的小分子EGFR抑制劑提供了物質基礎。