《CNTNAP2基因在新生兒驚厥中的作用機制》是依託復旦大學，由周文浩擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CNTNAP2基因在新生兒驚厥中的作用機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周文浩
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
新生兒驚厥是常見疾病，部分患兒原因不明，遺傳因素可能是其重要致病機制。本課題組通過全外顯子組測序，在一家系中發現攜帶CNTNAP2基因突變的驚厥新生兒，提示CNTNAP2基因是導致新生兒驚厥的候選基因。CNTNAP2基因涉及多種神經系統發育障礙，但在新生兒驚厥發生中的作用尚不明確。因此，本課題擬：1.在不明原因驚厥新生兒佇列中，進行CNTNAP2基因型分析；2.將CNTNAP2基因突變患兒皮膚成纖維細胞誘導分化為多能幹細胞後進一步分化為神經元，觀察CNTNAP2基因突變神經細胞的形態及電生理特徵，並觀察CNTNAP2基因對神經細胞分化成熟及功能的影響及其調控機制；3.利用CRISPR/Cas9的方法，將突變回復為野生型，分析是否對神經系統功能產生回復作用；4.構建CNTNAP2基因突變斑馬魚模型，進行行為學觀察和驚厥關關在線上制研究，以期闡明CNTNAP2基因在新生兒驚厥中的作用及其機制。
結題摘要
CNTNAP1基因編碼蛋白CASPR是一種參與髓鞘形成的粘附分子，然而到目前為止報導的CNTNAP1相關神經發育異常病例均表現出胚胎晚期及新生兒期的神經發育異常表型，這與典型的CHN存在不同。典型的CHN如CMT綜合徵、異染性腦白質營養不良MLD、腎上腺腦白質營養不良ALD，主要表現為初生時和嬰兒早期小兒發育正常，以後逐漸出現運動少，肌肉張力低，逐漸失去維持姿勢的能力，而癲癇發作較少。提示CNTNAP1基因在神經元發育中的重要作用，但其機制尚不清楚。本課題組發現兩例患兒攜帶CNTNAP1複合雜合突變，均表現出胚胎期的發育異常。通過體外培養小鼠原代皮層神經元及小鼠胚胎晚期體內皮層神經元的遷移實驗，發現當CNTNAP1基因被敲減後，小鼠原代皮層神經元細胞發育異常包括數突長度及分支明顯減少，且小鼠皮層神經元胚胎晚期遷移障礙。這些研究結果提示，CNTNAP1基因在神經元的形態發育及胚胎晚期皮層發育過程中具有重要的作用，解釋了CNTNAP1基因相關神經發育異常疾病的胚胎晚期及新生兒期嚴重的疾病表型。
