《BARD1過表達促進了乳腺癌他莫昔芬耐藥的發生》是依託中山大學，由朱英華擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：BARD1過表達促進了乳腺癌他莫昔芬耐藥的發生
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：朱英華
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
他莫昔芬耐藥是乳腺癌內分泌治療亟待解決的科學難題,我們通過體外誘導建立了乳腺癌他莫昔芬耐藥模型,並對這一模型進行基因表達譜分析.利用ONCOMINE癌症數據分析平台, 對耐藥株中高表達的基因進行臨床預後分析篩選出具有臨床研究價值的基因BARD1. 那么,BARD1是否在乳腺癌他莫昔芬耐藥中發揮了作用?我們通過改變BARD1的表達, 發現BARD1在他莫昔芬耐藥中發揮了重要作用. BARD1調控乳腺癌他莫昔芬耐藥的機制又是什麼? 預實驗結果顯示,BARD1的過表達促進了ERα的轉錄激活. 由此, 我們提出過表達的BARD1通過促進ERα的轉錄激活促進了乳腺癌他莫昔芬耐藥的發生. 本項目擬進一步採用生物信息學技術預測BARD1與ERα結合位點，利用點突變,EMSA,雷射共聚焦等方法獲得BARD1調控ERα轉錄活性的分子生物學證據,為確立BARD1作為乳腺癌內分泌治療新靶點提供更充分的科學依據.
結題摘要
他莫昔芬是雌激素受體陽性乳腺癌病人的一線治療藥物，雖然不少病人從中獲益，隨著使用時間的延長，他莫昔芬耐受導致將近三分之一的雌激素受體陽性乳腺癌病人發生復發轉移，他莫昔芬耐受已成為乳腺癌臨床治療的重要難題。大多數復發轉移的病人都會接受化療，但是關於他莫昔芬耐受病人化療敏感性的研究卻鮮有報導。 本項研究重點探討了他莫昔芬耐受病人的化療敏感性，通過研究發現他莫昔芬耐受的乳腺癌細胞與敏感細胞相比，對誘導DNA損傷的化療藥物順鉑和阿黴素耐受,但是對細胞周期阻滯性藥物紫杉醇卻無明顯耐受。進一步研究發現，他莫昔芬耐藥細胞中高表達的BRCA1和BARD1與此相關，利用小分子RNA降低BRCA1或者BARD1的表達，以及利用CDK1抑制劑抑制BRCA1的磷酸化均可逆轉他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞的順鉑耐受性。此外，本研究進一步揭示他莫昔芬耐藥細胞中PI3K通路的異常激活和BRCA1以及BARD1的高表達相關，利用PI3K抑制劑可以抑制BRCA1以及BARD1的表達，進而逆轉他莫昔芬耐藥細胞對順鉑的耐受。同樣，我們在小鼠移植瘤模型中也證實了這一現象。 本研究通過分析大量的乳腺癌標本資料庫發現，高表達BRCA1或者BARD1的乳腺癌病人預後較差，尤其在那些接受放療的乳腺癌標本里更明顯。這預示著PI3K抑制劑有望成為逆轉雌激素受體陽性乳腺癌病人化療耐受或放療耐受的潛力藥物。
