《Axin在慢性粒細胞白血病疾病進展中的作用及機制研究》是依託北京大學，由劉微擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Axin在慢性粒細胞白血病疾病進展中的作用及機制研究
- 項目負責人：劉微
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
伊馬替尼的套用使慢性粒細胞白血病（CML）的治療取得很大進展，但CML急變期仍缺乏有效的治療方案，CML急變機制仍有待明確。目前研究顯示Bcr-Abl表達增加、抑癌基因異常和Wnt/beta-catenin通路活化參與此過程。文獻及我們既往研究顯示Axin能負調節Wnt/beta -catenin信號通路，並增強p53誘導的細胞凋亡。我們的預實驗發現Axin在CML急變期患者骨髓細胞內的表達較健康供者骨髓細胞中降低，提示Axin可能參與CML急變，並可能通過多種分子機制抑制CML急變期腫瘤細胞的自我更新能力，並誘導其凋亡。我們擬套用體外培養的K562細胞系、CML急變期患者腫瘤細胞和NOD/SCID小鼠，觀察Axin對於CML急變期腫瘤細胞自我更新能力和致瘤能力的抑制和對細胞凋亡的誘導作用，並探討相關分子機制。本項目為原創性研究，其發現將為CML疾病進展和治療提供潛在的干預靶點。
結題摘要
儘管隨著酪氨酸激酶抑制劑的套用，慢性粒細胞白血病（CML）的治療取得了很大進展，仍有部分患者出現耐藥和疾病進展，且此類患者預後較差。體軸抑制因子（Axin）是一種Wnt通路負調控蛋白，在多種腫瘤存在異常，從而參與腫瘤的發生髮展。本研究中，我們發現CML患者骨髓單個核細胞中Axin的mRNA以及蛋白表達量明顯低於健康供者，尤其是在CML進展期患者和CML急變細胞系，Axin表達的下降更為明顯。我們套用病毒轉染的方法在CML急變患者骨髓CD34+細胞中增加Axin的表達後，細胞的自我更新能力明顯降低，當套用siRNA-Axin進一步降低CML急變患者CD34+細胞中Axin的表達時，腫瘤幹細胞的自我更新能力有上升趨勢。在CML急變細胞系K562中過表達Axin導致細胞的集落形成能力明顯降低，同時伴有Wnt信號通路重要蛋白beta-catenin表達的降低和Wnt信號通路靶基因的抑制；但Axin的過表達並不影響K562細胞中bcr/abl基因的表達和磷酸化水平。當K562細胞在酪氨酸激酶抑制劑作用的同時過表達Axin時，二者對於細胞集落形成能力的抑制具有協同作用。Axin過表達不影響CML細胞的凋亡。這些結果提示我們，在CML患者骨髓細胞中，Axin表達的降低引起Wnt信號通路的活化，導致細胞增殖和自我更新能力的增強，從而參與了疾病的進展，這一過程並不依賴於bcr/abl基因的功能。此外，我們研究中還發現Wnt信號通路抑制劑，ICG001，能夠抑制CML急變細胞系的增殖和集落形成能力，促使細胞停留在G1期，抑制細胞進入S期和G2期，但不影響細胞的凋亡。ICG001不影響bcr/abl基因的表達，能與酪氨酸激酶抑制劑協同抑制細胞的增殖，並能抑制伊馬替尼耐藥細胞株的增殖。這些結果提示我們，Wnt信號通路在CML急變中具有重要作用，且不依賴於酪氨酸激酶的活性，這使得我們在酪氨酸激酶抑制劑基礎上，能夠通過抑制Wnt信號通路以控制CML的疾病進展，為CML疾病進展和酪氨酸激酶抑制劑耐藥患者提供了新的治療線索。
