《USP47在慢性粒細胞性白血病發病和治療中的作用和機制》是依託上海交通大學，由吳英理擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：USP47在慢性粒細胞性白血病發病和治療中的作用和機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳英理
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
近年來的研究發現，多種泛素化特異蛋白酶（USPs）分子與腫瘤的發生和發展密切相關，可望成為腫瘤治療的新的靶點。最近，我們研究發現USP家族成員—USP47在慢性粒細胞白血病（CML）細胞中高表達，並且其表達水平和CML患者對酪氨酸激酶抑制劑的療效密切相關；CML相關融合蛋白BCR/ABL顯著上調USP47的表達，而利用小分子干擾RNA或小分子抑制化合物抑制USP47可在體內、外顯著抑制CML細胞增殖，抑制原代CML CD34+細胞的克隆形成能力。本項目擬在這些重要發現的基礎上，進一步套用USP47基因敲除小鼠模型，在分子、細胞和整體動物水平上研究USP47在CML發病和治療中的作用和機制，尤其是對CML白血病幹細胞的作用，可望為CML的發病機制研究提供新的見解，並為其治療提供新的靶標和先導化合物，為研發治療CML的新策略提供重要基礎。
結題摘要
為克服對酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的耐藥性（包括BCR-ABL依賴性和非依賴性耐藥），尋找新的藥物靶點是治療慢性粒細胞白血病（CML）所必需的。我們發現去泛素化酶USP47是一種在原代CML細胞中高表達的蛋白，是克服TKI耐藥的潛在靶點。USP47在深度分子生物學緩解患者中的高表達預示著其具有較大復發的可能性。USP47在CML細胞中可通過RAS/ERK和STAT5信號通路激活上調。功能分析表明，USP47基因敲除抑制了體內外對伊馬替尼敏感或耐藥的CML細胞的增殖。Usp47基因敲除顯著抑制BCR-ABL和BCR-ABL（T315I突變）誘導的小鼠CML的發生髮展，並伴有Lin-Sca1+c-Kit+CML乾/祖細胞減少。機制研究表明，USP47通過穩定Y-box結合蛋白1促進CML細胞DNA損傷修復。P22077對TKI敏感或耐藥的CML細胞及原代CML細胞均具有較好的殺傷作用，並降低原代CML CD34+細胞的集落形成。P22077的使用也顯著提高了CML小鼠的存活時間。此外，P22077能夠減少BCR-ABL誘導的CML小鼠的白血病乾/祖細胞和微小殘留病變。綜上所述，靶向USP47是克服TKI抵抗和根除CML白血病乾/祖細胞的新策略。
