Axenfeld-Rieger綜合症

Axenfeld-Rieger綜合症（Axenfeld-Rieger syndrome）是指雙眼發育性缺陷，伴有或不伴有全身發育異常的一組發育性疾病。

疾病概述

1920年Axenfeld報告了1例患者在近角膜緣處有一條凸起的白線，並有組織條帶自虹膜周邊部延伸至此白線上。Axenfeld稱之為角膜後胚胎環（Posterior embryotoxon of the cornea）。20世紀30年代中期Rieger報告了一批患者，有同樣的眼前節異常，但虹膜上還有其他變化，如：瞳孔異位、虹膜萎縮及孔洞形成。在這些患者中還有一些人伴有眼以外的發育異常，特別是牙齒和面骨的發育不良。

其特點是：①雙眼發育缺陷；②可伴有全身發育異常；③繼發性青光眼；④常染色體顯性遺傳，多有家族史，也有散發病例的報導；⑤男女發病相同。

事實上本病包括3種臨床變異：①Axenfeld異常，指局限於眼前段周邊部的缺陷；②Rieger異常，為眼前段周邊部的異常合伴虹膜改變；③Rieger綜合徵，具有眼部異常和除眼部以外的全身發育缺陷。

對已出現青光眼的患者，手術前先用藥物治療。Axenfeld-Rieger綜合症導致的青光眼較其他類型的青光眼更難控制，最後可導致視盤損害萎縮而失明。

疾病名稱

Axenfeld-Rieger綜合症

英文名稱

Axenfeld-Rieger syndrome

別名

Axenfeld-Rieger異常；Axenfeld-Rieger綜合徵；Axenfeld-Rieger綜合症；阿克森費爾德-里格爾綜合症

分類

眼科 > 青光眼 > 發育性及兒童性青光眼 > 合併其他發育異常的兒童型青光眼

ICD號

H40.8

流行病學

這是一組發育異常性疾病，大多數在嬰幼兒和兒童期發現，可呈家族性，為常染色體顯性遺傳，雙眼發病，無性別差異。約50%的患者發生青光眼，較多見於兒童或青少年期。如僅有角膜和房角的病變，稱Axenfeld異常，如還有虹膜的病變，則稱Rieger異常，如伴有眼外的發育缺陷，則稱為綜合徵。近年來的研究認為這兩種發育缺陷是同一起源的不同程度的表現，因此又統稱其為阿克森費爾德-里格爾異常或綜合徵。患者確診年齡一般在5～30歲，無明顯種族和性別因素。

病因

阿克森費爾德-里格爾異常或綜合徵為常染色體顯性遺傳，男、女患病機會相等，常有家族性病史，但也有散發病例的報導。其病因最初的觀點認為Axenfeld-Rieger綜合徵是發育畸形的一類疾病。Reese認為是虹膜角膜角不完全分化而導致眼前節中胚葉組織發育異常，提出虹膜角膜角劈裂綜合徵包括Axenfeld異常、Rieger異常、Peter異常等3類疾病。在胚胎4至6個月時前房形成並分化成虹膜角膜角結構，此時如果角膜與虹膜間的中胚葉組織分化停滯，細胞和組織殘留，就會導致眼前節的異常。近來的研究揭示神經嵴細胞是阿克森費爾德-里格爾或綜合徵最可能受累的原始組織。從神經嵴細胞發育而來的眼前節組織在胚胎末期發育受阻，導致虹膜和虹膜角膜角原始內皮細胞的不正常和房水排出系統的變異。

發病機制

基於臨床和組織病理學的觀察以及現代對正常眼前節發育的認識，有一學說談及從神經嵴細胞起源的某些眼前部的結構，在妊娠晚期發育停止，致使A-R綜合徵患者出現眼部的損害，包括虹膜和虹膜角膜角原始內皮細胞層的不正常和房水排出結構的變異。

虹膜改變

在虹膜前面，虹膜角膜角的組織條帶及異常的Schwalbe線上，有一種異常的膜組織，代表原始內皮細胞層的殘留小島。虹膜面上的膜收縮可能與瞳孔異位、色素膜外翻、虹膜萎縮與裂孔形成有關，當然萎縮與裂孔形成也可能與其他因素如缺血有關。殘留的原始內皮細胞與虹膜、角膜粘連有關。在正常胚胎髮育過程中，此種原始內皮細胞層應消失，但A-R綜合徵患者仍保留，並從角膜內皮層的邊緣伸到虹膜周邊部，部分色素組織與此膜接觸，構成虹膜角膜組織條帶。

角膜後胚胎環

虹膜角膜角內皮的原始內皮細胞層發育異常使角膜內皮與小梁內皮層的連線處向前移位，由於內皮細胞層代謝性異常，使周邊部後彈力膜異常或後彈力膜樣結構覆蓋於小梁網，大量活性異常的細胞發生在此連線處，而形成Schwalbe線增厚及前移。

房水排出結構異常

妊娠末3個月的發育停滯，阻斷了前部色素膜組織完全向後退縮，導致虹膜呈高位附著於小梁網後部；發育停滯也可能導致小梁網和Schlemm管形成不完全，兩者都可以使房水排出受影響而使眼壓升高。

其他

前腦、垂體腺、上頜部骨和軟骨及牙的大部分間質均起源於神經嵴細胞。故神經嵴發育異常也可解釋垂體、面骨及牙齒的發育異常。此外虹膜基質、脈絡膜、皮膚和頭髮的色素細胞均自神經嵴的黑色素細胞發育而來。但用神經嵴細胞發育異常還不能解釋本徵的所有臨床表現，如臍周皮膚皺褶過多和泌尿生殖系統異常等，A-R綜合徵還涉及到除神經嵴以外的原始外胚胎層。

臨床表現

角膜

典型的改變為角膜後胚胎環，即Schwalbe線增殖突出和前移，從角膜前面或用裂隙燈顯微鏡可見靠近角膜緣的角膜後面有一條白色的線或環，局限在某一部位（顳側最常見）或呈360°。角膜後胚胎環在一般人群中有8%～15%可見。也有少數患者無角膜後胚胎環但有本綜合徵的其他眼部和全身異常者。患者除角膜周邊部改變外，其他部位均透明，偶有大角膜或小角膜。少數患者可見到角膜中央部有先天性混濁。如患者長期患青光眼，年齡較大，特別是做過內眼手術者，角膜內皮細胞的數目、形態和大小可呈輕-中度改變。

虹膜角膜角

用虹膜角膜角鏡檢查，可見典型的突出的Schwalbe線，有條帶自虹膜周邊部跨越房角附於其上。條帶的顏色和質地與虹膜組織類似，粗細不一，有的呈斷裂狀。一端附於角膜另一端附於虹膜。每個象限可有1～2條或幾條組織條帶，而有些則整個環周小梁網均被組織條帶遮蓋。此種組織條帶的多少與房水滲出通道受阻有無直接關係尚無結論。在組織條帶的稍遠處房角開放，可以看見小梁網，但因周邊虹膜附著高位看不清鞏膜突，虹膜終止於小梁網後部。

虹膜

除了周邊虹膜的異常外，A-R綜合徵中有些眼的虹膜正常（傳統分類中屬於Axenfeld異常）。其他病例虹膜的缺損從輕度的基質變薄到明顯的虹膜萎縮，並有孔洞形成，瞳孔異位，色素膜外翻（傳統分類中屬於Rieger異常）等。當有瞳孔異位時，在裂隙燈顯微鏡下可見瞳孔向一個明顯的周邊組織條帶處移位，虹膜萎縮和孔洞形成則在遠離瞳孔異位方向的象限。少數患者虹膜異位改變會逐漸發展，包括瞳孔異位或變形，虹膜變薄或裂孔形成，周邊虹膜組織條帶變粗等。

青光眼

約有半數A-R綜合徵患者發展為青光眼，可在嬰兒期顯示，但更多見於兒童或青年。多發生在有虹膜組織條帶的患者，但組織條帶的多少與發生青光眼是否呈正比尚未得到證實。

併發症

Axenfeld-Rieger綜合症可以出現非特徵性的一些眼部改變，如：斜視、角膜緣皮樣瘤、白內障、視網膜脫離、黃斑變性、脈絡膜視網膜缺損、脈絡膜發育不良及視盤發育不良等。

實驗室檢查

遺傳學檢查

確定遺傳方式。

病理學檢查

（1）虹膜角膜角：虹膜角膜角典型的改變是粗大的線樣條帶組織自虹膜周邊部跨越房角並附著在突出的Schwalbe線上。組織條帶有的細如線狀，有的粗如幕狀或寬頻狀，有的好像斷裂後一樣，一端附於角膜，另一端則附於虹膜，其顏色和質地與虹膜組織相似。有的患者一個象限內有多條組織條帶，有的僅有1～2條，而有些則整周的房角小梁網都被組織條帶所遮蓋。組織條帶的多少與房水流出通道受阻有直接關係。

在周邊部虹膜組織條帶以外的房角是開放的，但虹膜附著高位，附止於小梁網後部，鞏膜突被周邊虹膜掩蓋。這種改變累及一個象限到整個虹膜角膜角，顯示虹膜角膜角的另一種發育異常。

（2）虹膜：虹膜結構的缺陷在此病很常見。主要表現為虹膜基質發育不良，虹膜基質變薄，失去正常紋理，色素上皮層外翻，萎縮，基質缺損導致虹膜裂形成，瞳孔移位變形、多瞳孔或瞳孔膜閉等。偶爾可見殘餘的括約肌纖維像一個環那樣圍繞著瞳孔。瞳孔的移位通常朝著凸起的周邊組織條帶移位方向。虹膜萎縮和裂孔形成多發生在遠離瞳孔異位方向的象限。虹膜螢光血管造影可見到瞳孔周圍血管變細和彎曲，並伴有滲漏和節段性遲緩充盈。

少數患者的虹膜異常改變會呈逐漸發展，其變化包括瞳孔異位或變形、虹膜變薄或裂孔形成、周邊虹膜組織條帶增粗等。

（3）角膜：在角膜周邊部可見到增厚突出和前移的Schwalbe線，由改變的膠質基質組成。周邊虹膜組織條帶由與虹膜基質相似的組織構成。在虹膜或虹膜角膜角有一層異常的膜，此膜最常見於瞳孔變形方向的虹膜上，周邊虹膜附著於小梁網後部。小梁網外層通常被壓縮，一些病例的Schlemm管退化或缺如。

小梁切除的標本作掃描和透射電鏡檢查發現，小梁網從內面到外面，板層被壓縮，小梁網緻密，顯著變窄或無小梁間隙，甚至小梁間隙完全由內皮細胞填滿。板層由膠原纖維形成的結締組織核心構成，被一層厚的基膜物質包繞。睫狀體和周邊虹膜基質附於小梁網後部，在虹膜小梁連線處，虹膜下有被壓縮的小梁網板層。在有些標本中可見到基膜物質覆蓋此種連線。

在一些Schlemm管缺如的標本中，可見到由一個或多個內皮細胞做襯裡的小間隙所代替。一層無定形的物質將此間隙與鄰近的小梁網分開。

診斷

根據本病的臨床特點診斷並不困難。主要根據如下：①角膜後胚胎環的存在：是本病的典型特徵，其表現為Schwalbe線的增厚突出和前移。但本徵並非在每個患者都表現出來。個別患者可無此角膜後胚胎環，但具有其他眼部和全身的典型表現。值得注意的是此角膜後胚胎環也可出現在正常眼中，其發生率為8%～15%，表現為孤立的Schwalbe線突出前移，而不伴有其他的眼部改變。此外，角膜後胚胎環偶爾可見於原發性先天性青光眼和虹膜角膜內皮綜合徵的患者。②虹膜角膜角異常：其主要的特點是粗大的組織條帶自周邊虹膜跨越房角隱窩，與突出的Schwalbe線相連線，而房角是開放的，但虹膜根部附著高位，鞏膜嵴往往被掩蓋，虹膜根部附於小梁網後面。③虹膜異常：主要表現為虹膜變薄、失去正常紋理、色素上皮層外翻、瞳孔變形、多瞳孔和瞳孔膜閉等。④可伴有全身異常：主要為牙齒和面部發育缺陷；如牙齒缺損、小牙、無牙；面中部扁平、上頜骨發育不全。此外還可有其他全身異常。⑤繼發性青光眼：50%以上的患者有繼發性青光眼，以兒童期和青年期發病多見，但也有在嬰幼兒期或中年期發病者。⑥雙眼發病：絕大多數是雙眼發病，極個別為單眼發病。⑦無性別差異。⑧本病有家族史。

根據以上特點可診斷本病。但要注意並不是每一種變異都在1個人身上充分表現出來。即使在1個家族中同有幾個成員患病，每個患者的眼部和全身異常的表現也可各不相同。因此在做出診斷前應該注意與其他疾病鑑別。

鑑別診斷

虹膜角膜內皮綜合徵

在虹膜角膜內皮綜合徵（iridocorneal endothelial syndrome，ICE）綜合徵，虹膜和虹膜角膜角的異常從臨床和組織病理學上均與A-R綜合徵極為相似，這就使一些學者認為兩種綜合徵都是一系列常見異常中的一部分，但臨床表現可以區分為ICE的包括角膜內皮異常、單眼患病、無家族史、青年期發病。組織病理學方面，兩種綜合徵的特點是有一膜在房角和虹膜表面，當膜收縮時可以形成許多不同的病變。但A-R綜合徵的膜是代表原始內皮細胞層的遺留物，而在ICE綜合徵則由於異常的角膜內皮增生所致。

角膜後部多形性營養不良

角膜後部多形性營養不良（PPD）與Axenfeld-Rieger綜合症相似，均為先天性、雙眼發病、常染色體顯性遺傳，多在成年期出現症狀，可表現為虹膜萎縮及虹膜角膜角異常等。但PPD的不同點是角膜內皮層和後彈力層異常，裂隙燈顯微鏡下可見角膜後面呈泡狀或囊狀外觀，排列呈線狀或簇狀，由灰色模糊的暈輪環繞，部分可見角膜基質和上皮水腫。

Peter異常

Peter異常（Peter anomaly）為一系列異常，包括角膜中央、虹膜及晶狀體。因與Axenfeld-Rieger綜合症有某些相似，曾同被包括在同一發育異常的分類中，但這兩種病的發育異常不同。

無虹膜

（aniridia） 在此種發育異常中，殘留的虹膜及前房異常並伴有青光眼，會使一些患者與Axenfeld-Rieger綜合症混淆。

先天性虹膜發育不良

先天性虹膜發育不良（congenital irishypoplasia）僅為虹膜發育不良，無Axenfeld-Rieger綜合症的房角或任何其他異常。但可以伴有青少年青光眼及常染色體顯性遺傳者。

眼齒指發育不良

在眼齒指發育不良（oculodentodigitaldysplasia）中牙發育不良與Axenfeld-Rieger綜合症相同，偶可見輕度虹膜基質發育不良、角膜缺陷、小眼球及青光眼。

晶狀體與瞳孔異位

晶狀體與瞳孔異位（ectopia lentis etpupillae）為常染色體隱性遺傳病。雙眼晶狀體及瞳孔異位，這兩種組織均很典型地向對側方向移位。瞳孔異位與Axenfeld-Rieger綜合症相似，但無虹膜角膜角的發育缺陷為其不同處。

治療

對已出現青光眼的患者，手術前先用藥物治療，毛果芸香鹼及其他縮瞳藥常無效。特別對虹膜呈高位附止於後部小梁網的患者要慎用，以免因睫狀肌緊張而增加小梁網萎縮的趨勢，而使房水排出減少。可選用β腎上腺素能阻斷藥如噻嗎洛爾，擬腎上腺素藥和碳酸酐酶抑制藥，多數可獲效。雷射小梁成形術或虹膜切開術無效。應選擇有切口的手術包括房角切開術、小梁切開術及小梁切除術。由於Schlemm管和小梁網外部發育不全，多數患者用前2種手術成功率低。最常用於Axenfeld-Rieger綜合症伴有青光眼者為小梁切除術附加抗代謝藥物。至於伴有其他類型的青光眼，用藥物及濾過手術均不能奏效時可採用睫狀體冷凝術或穿過鞏膜的睫狀體光凝術，可能得到某些改善。

Axenfeld-Rieger綜合症並發青光眼者多見於兒童及青年期者，也可見於嬰兒期，個別患者到老年才發生。因此，A-R綜合徵應注意終身隨訪。因本徵屬於常染色體顯性遺傳，故對其家族成員應進行檢查和隨訪。

預後

Axenfeld-Rieger綜合症導致的青光眼較其他類型的青光眼更難控制，最後可導致視盤損害萎縮而失明。

相關藥品

膠原、毛果芸香鹼、腎上腺素、噻嗎洛爾