《Akt-Beclin-1新信號通路介導的自噬在腫瘤耐藥中的作用》是依託四川大學，由聶春來擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Akt-Beclin-1新信號通路介導的自噬在腫瘤耐藥中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：聶春來
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤耐藥是造成腫瘤化療失敗的主要原因之一。因此，研究腫瘤耐藥的機制並逆轉耐藥具有重要意義。雖然很多研究對腫瘤耐藥的分子機制進行了闡述，但是自噬（autophagy）在腫瘤耐藥中的作用還很少被報導。申請人已發表的工作對Akt和Bcl-2家族蛋白在腫瘤耐藥中的作用進行了研究，進一步的研究首次發現在腫瘤敏感細胞株向耐藥株轉化過程中，Akt正調控自噬，而且Akt通過調控Beclin-1的磷酸化來介導自噬。這些結果顯示在腫瘤耐藥過程中，可能存在著一條Akt-Beclin-1介導的自噬新通路。本項目在此基礎上綜合運用蛋白組學，GST pull-down等技術研究Akt和Beclin-1的相互作用以及調控的分子機制，揭示自噬在腫瘤耐藥中的作用。並且運用裸鼠模型探討Akt-Beclin-1新信號通路在腫瘤治療中的作用。這個信號通路的研究能為臨床治療腫瘤提供新的方向和理論依據。
結題摘要
腫瘤治療過程中及易出現腫瘤耐藥的現象。這樣，研究腫瘤治療中腫瘤耐藥的機制對於治療腫瘤有非常重要的意義。近期的研究表明腫瘤細胞的凋亡和自噬過程的缺失是腫瘤耐藥的一個重要原因之一。腫瘤細胞凋亡的關鍵蛋白很多，其中，Bcl-2家族蛋白和Akt等激酶分子在其中起著重要作用。細胞凋亡過程中，Bcl-2家族起著重要的作用。Bcl-2家族蛋白分為促凋亡和抑凋亡兩種類型蛋白。通過這兩種蛋白的相互作用來調節凋亡。而自噬中，Beclin-1是一個重要的調控蛋白，其在自噬和凋亡的調控轉換中有著重要的作用。Beclin-1及其家族蛋白在腫瘤發生，發展中的作用雖然已有研究，但其轉錄後修飾的研究還相對較少。我們的研究發現在自噬和凋亡的調控轉換中，Beclin-1起著重要的調控作用。我們發現Akt能夠通過磷酸化Beclin-1特定位點來增強Beclin-1和14-3-3蛋白的相互作用，從而導致Beclin-1不能從14-3-3蛋白上解離，抑制了Beclin-1介導的自噬作用。而且，我們發現，這個過程受到JNK的高度調控。JNK通過磷酸化14-3-3，從而促進Beclin-1和14-3-3的解離作用。這樣，JNK能夠通過和14-3-3的作用和Akt競爭作用於Beclin-1，從而形成一個以Beclin-1為核心的自噬調控體系。而且，我們還顯示PP2A能夠作為介導凋亡和自噬的開關來調控腫瘤細胞的死亡。我們通過體外細胞實驗和體內動物實驗證實了這一結論。在正常情況下，PP2A通過caspase-3的反饋激活，和Akt相互作用，從而介導細胞凋亡。而Bcl-2過表達情況下，PP2A不能被caspase-3切割激活，從而使PP2A和Akt解離，轉而和DAPK結合，從而啟動DAPK-Beclin-1自噬介導的死亡途徑。這些結果對於深入研究Akt和Beclin-1的相互作用有重要提示。這些工作已完成，論文正在投稿中。同時，我們也對Akt和Beclin-1家族其他蛋白在腫瘤治療中的作用進行了研究。我們發現Mcl-1和JNK的相互作用能夠有效地啟動ABT-199對Bcl-xL過表達的血液癌細胞的殺傷作用，這個過程排除了自噬的參與；Akt激活Bid分子和caspase-3反饋迴路，Puma和caspase-9通路，或者p53通路誘導耐藥腫瘤細胞凋亡。這些已發表的工作是對研究Akt和Beclin-1作用的有效擴展。
