ALK陽性肺癌

ALK是一種間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma kinase, ALK），2007年發現在肺癌患者中由於染色體倒位形成棘皮動物微管相關類蛋白4（EML4）基因與ALK 基因的重排（EML4-ALK），促使肺癌發生和進展。EML4-ALK基因重排（又叫ALK陽性）的肺癌是新近發現的一種分子亞型，主要發生在NSCLC，約占肺癌3%-5%。儘管ALK陽性的NSCLC在肺癌的比例很低，但在我國每年新發病例數仍然接近35000例。因此，準確鑑定出ALK重排陽性的NSCLC，並給予相應的治療是需要的。

肺癌是最常見的惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤的首位。肺癌分為非小細胞肺癌(Non- small cell lung cancer，NSCLC)和小細胞肺癌（Small cell lung cancer， SCLC），其中NSCLC占肺癌的85%，SCLC占15%。肺癌初次診斷時約70%已屬晚期，預後較差。晚期肺癌的主要治療方法是全身化療和靶向治療，以及局部放射治療。近年來晚期NSCLC的靶向治療發展迅猛，為廣大NSCLC患者帶來了很好的生存獲益和生活質量提高。靶向治療因其卓越的療效及較輕的毒性反應，已成為最受關注和最有前途的治療手段之一。與化療不同，靶向治療患者的腫瘤組織必須帶有某種特異的基因或者蛋白（統稱為靶點），並且這種特異的靶點與肺癌的生長關係密切。ALK是一種間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma kinase, ALK），2007年發現在肺癌患者中由於染色體倒位形成棘皮動物微管相關類蛋白4（EML4）基因與ALK 基因的重排（EML4-ALK），促使肺癌發生和進展。EML4-ALK基因重排（又叫ALK陽性）的肺癌是新近發現的一種分子亞型，主要發生在NSCLC，約占肺癌3%-5%。儘管ALK陽性的NSCLC在肺癌的比例很低，但在我國每年新發病例數仍然接近35000例。因此，準確鑑定出ALK重排陽性的NSCLC，並給予相應的治療是需要的。克唑替尼（Crizotinib）是治療ALK陽性NSCLC有效的靶向藥物，於2011年獲得美國FDA批准，2013年在中國獲批，是晚期ALK陽性NSCLC的標準治療藥物。由於ALK陽性NSCLC 發生率較低，患者靶向治療機會更顯得難能可貴。克唑替尼起效迅速，可快速緩解腫瘤相關症狀，為患者建立後續治療信心！克唑替尼不良反應較輕，整體可管控，患者服藥期間不影響正常的工作和生活。通過合理、系統的治療可使ALK陽性晚期NSCLC中位生存期達到4.3年。指南和規範均強調對於晚期ALK陽性NSCLC一線推薦克唑替尼治療。

ALK的發現

ALK最早是在間變性大細胞淋巴瘤(anap1astic large cell lymphoma, ALCL)的一個亞型中被發現,並因此得名。2007年Soda等人 首次發現肺癌中存在著具有轉化活性的EML4-ALK基因重排現象，轉染該融合基因的裸鼠腫瘤生長迅速，生成很多肺腺癌結節，而ALK抑制劑能顯著降低瘤負荷，延長生存。

ALK陽性的非小細胞肺癌的患者特徵

研究顯示ALK陽性的NSCLC患者具有臨床和病理特徵。年輕（平均年齡52歲）、不吸菸且EGFR未突變的肺腺癌患者的ALK表達率達25%-30%。病理形態學研究提示在含印戒細胞的粘液型或實性腺癌中，ALK融合發生率更高，達到46.2%。雖然在具有臨床或病理特徵的患者中開展ALK檢測會提高檢出率，但是在肺鱗癌，腺鱗癌，EGFR突變型患者中也存在著EML4-ALK重排，因此，對於懷疑ALK重排的患者均可以做ALK檢測。

ALK陽性的非小細胞肺癌的診斷

目前針對ALK重排的常用檢測方法有3種：螢光原位雜交（fluorescent in situ hybridization, FISH），Ventana免疫組織化學法（Ventana-IHC）和基於聚合酶鏈反應（PCR）擴增基礎上的技術。這三種方法都可以用於ALK陽性NSCLC的診斷。上述三種方法各有優缺點。當懷疑一種方法的可靠性時，可以採用另一種方法加以驗證。考慮到臨床實踐的可操作性和患者的易接受性，“中國ALK陽性非小細胞肺癌專家診斷共識”推薦，在條件缺乏的地區可採用手動免疫組織化學法（手動-IHC）進行ALK陽性NSCLC患者的篩查，IHC檢測陽性的患者必須接受FISH、PCR或Ventana IHC三種中的任何一種方法檢測，以進一步確診。

ALK陽性的非小細胞肺癌的治療

早期ALK陽性NSCLC患者可以採用手術切除或放射治療等局部治療。晚期ALK陽性NSCLC患者主要採用靶向藥物治療和全身化療，必要時採用放療等局部治療。晚期ALK陽性NSCLC的藥物治療分為一線治療，二線及後續治療，以及ALK酪氨酸激酶抑制劑治療疾病進展後的治療。

1. 一線治療：

晚期ALK陽性NSCLC確診後，一線首選克唑替尼治療。克唑替尼是一種ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI），PROFILE 1014 研究證實一線患者平均治療6周起效，腫瘤顯著縮小，持續有效時間10.9個月，治療的客觀緩解率達74%，並且患者的疾病相關症狀（如咳嗽，胸痛和呼吸困難等）和整體生活質量得到顯著的改善，為患者建立後續治療的信心！值得注意的是，腦轉移患者以及65歲以上老年患者也能從克唑替尼的治療中獲益。

克唑替尼治療最常見的不良反應為視覺異常、腹瀉、噁心、嘔吐、便秘、水腫、轉氨酶升高及疲乏。通常這些反應的程度較輕微，主要為1/2級，整體可管控！在PROFILE 1014研究中3/4級不良反應中發生率相對較高的為轉氨酶升高（14%）及中性粒細胞減少（11%），在臨床套用過程中，要注意患者肝功能及全血細胞計數的監測。而對於較少發生而嚴重的不良反應為間質性肺病，在PROFILE 1014研究中發生率為1%，治療過程中要注意監測患者間質性肺病的症狀和指征，一旦發生間質性肺病，需永久停藥。克唑替尼推薦起始治療劑量為250 mg，口服，2次/日。在治療的過程中，如果患者出現3 /4 級不良事件，需一次或多次減少劑量。第一次減少劑量：200 mg口服，2次/日；第二次減少劑量：250 mg，口服，1次/日；如果每日一次口服250 mg仍不能耐受，則永久停服。

2. 二線及後續治療：

如果ALK陽性晚期NSCLC患者一線治療時沒有套用ALK-TKI，推薦克唑替尼用於二線或後續治療。ALK陽性晚期NSCLC套用克唑替尼治療兩年生存率可以達到55%，套用傳統的化療兩年生存率只有12%。PROFILE 1007研究證實，與標準二線化療（培美曲塞或多西他賽單藥）相比較，克唑替尼治療組患者無疾病進展生存期（PFS）顯著延長（7.7個月比3.0個月），腫瘤緩解率明顯提高（65%比20%），並且患者的整體生活質量和疾病相關症狀（如疲乏，咳嗽，胸痛及呼吸困難等）改善更顯著。

3. 化療

培美曲塞聯合鉑類或者培美曲塞單藥的化療對ALK陽性NSCLC也有一定的療效。化療平均治療12周才能起效，有效率為20%-45%，中位的無疾病進展生存時間為3.0-7個月。主要的不良反應為骨髓抑制、疲乏、腹瀉、噁心、嘔吐和便秘等。

4. ALK-TKI耐藥後的治療：

ALK陽性NSCLC患者接受克唑替尼治療後，不可避免在1-2年內相繼發生耐藥。美國NCCN指南推薦，患者出現寡轉移或緩慢進展後，如果一般情況良好，且無顯著臨床症狀惡化，可繼續口服克唑替尼，並針對局部病灶進行治療。若患者出現多部位的全面進展，且臨床症狀出現惡化後，可換用兩藥含鉑方案進行化療。再次出現進展後，可根據患者功能評分，酌情選用之前未選用的化療藥物進行治療。克唑替尼耐藥的機制比較複雜，主要包括ALK基因的繼發性突變、ALK擴增和旁路信號通路的激活等。對於克唑替尼耐藥後的治療方案最好是通過重複活檢明確耐藥機制而定，有針對性的選擇靶向藥物，也可以選擇化療（例如培美曲塞）或者其他ALK-TKI，例如Ceritinib、Alectinib和AP26113等。Alectinib是一種強效的選擇性ALK抑制劑，能有效對抗大多數的ALK激酶區突變。研究顯示Alectinib對未經克唑替尼治療的患者客觀緩解率可達到94%，克唑替尼耐藥的ALK陽性的NSCLC 緩解率為54%，一年的無疾病進展生存率為83%。Alectinib治療過程中26%的患者出現了3-4級不良反應，包括中性粒細胞減少，血液肌酸激酶和γ-谷氨醯轉肽酶升高等。Alectinib於2014年在日本獲批治療ALK陽性的晚期NSCLC，在美國獲批治療克唑替尼耐藥的ALK陽性的NSCLC。Ceritinib也是一種強效的ALK抑制劑,臨床治療緩解率位57%-60%，中位無疾病進展生存時間為8.6個月。最常見的不良反應為噁心（73%）、腹瀉（72%）、嘔吐（58%）和疲勞（41%）。最常見的3-4級不良事件為丙氨酸氨基轉移酶升高（19%），天冬氨酸氨基轉移酶升高（10%）和腹瀉（8%）。Ceritinib於2014年在美國獲批治療克唑替尼耐藥的ALK陽性的NSCLC。目前為止僅有克唑替尼在中國上市，期待有更多的ALK-TKI能儘早進入中國市場，為廣大的中國ALK陽性的NSCLC患者帶來更多的生存獲益。