克唑替尼膠囊，克唑替尼膠囊可用於經 CFDA 批准的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。.
基本介紹
- 是否納入醫保：納入
- 藥品名稱：克唑替尼膠囊
- 漢語拼音：Kezuotini Jiaonang
- 用途分類：小分子靶向治療藥物
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品主要成份為克唑替尼
其化學名稱為：
(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烴基-1 氫-吡唑-4-烴基)-嘧啶-2-茚滿
化學結構式：
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506110949110739.jpg
分子式： C21H22Cl2FN5O
分子量： 450.34 道爾頓
輔料名稱：二氧化矽、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂。
其化學名稱為：
(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烴基-1 氫-吡唑-4-烴基)-嘧啶-2-茚滿
化學結構式：
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506110949110739.jpg
分子式： C21H22Cl2FN5O
分子量： 450.34 道爾頓
輔料名稱：二氧化矽、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂。
性狀
本品為膠囊劑，內容物為白色至淡黃色粉末。
適應症
克唑替尼膠囊可用於經 CFDA 批准的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
規格
(1) 250 mg；(2) 200 mg
用法用量
患者選擇
本品必須在有使用經驗的醫療機構中並在特定的專業技術人員指導下使用。服用本品前，必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性評估結果。
推薦劑量
克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250mg 口服，每日兩次，直至疾病進展或患者無法耐受。對於無需透析的嚴重腎損害（肌酐清除率<30ml/分鐘）患者，克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250 mg 口服，每日一次。膠囊應整粒吞服。克唑替尼膠囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時間短於 6 小時。如果在服藥後嘔吐，則在正常時間服用下一劑藥物。
劑量調整
如果患者出現美國國立癌症研究所（NCI）不良事件通用術語標準（ CTCAE， 第 4.0 版）規定的嚴重程度為 3 級或 4 級的不良事件，需一次或多次減少劑量，按以下方法減少劑量：
·第一次減少劑量：口服，200 mg，每日兩次
·第二次減少劑量：口服，250 mg，每日一次
·如果每日一次口服 250 mg 克唑替尼膠囊仍無法耐受，則永久停服
劑量減少指南參見表 1 和表 2。
表 1. 克唑替尼膠囊劑量調整——血液學毒性*
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506110955170687.jpg
*淋巴細胞減少除外(除非伴隨臨床事件，例如，機會性感染)。
表 2. 克唑替尼膠囊劑量調整——非血液學毒性
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506110956120501.jpg
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506110956170720.jpg
應在每月和出現臨床症狀時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數，如果出現 3 或 4 級異常或發熱或感染時，應增加監測頻度。
肝損害患者
目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼的情況進行研究。由於克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應謹慎 。（見【藥代
動力學】）
腎損害患者
根據群體藥代動力學分析， 對輕度 （肌酐清除率[CLcr]為 60 至 89 ml/分鐘） 和中度 （[CLcr]為 30 至 59ml/分鐘）腎損害的患者不需要進行起始劑量調整。在無需透析的嚴重腎損傷（[CLcr]小於 30 ml/分鐘）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推薦克唑替尼起始劑量為 250 mg，口服，每日一次。 （見【藥代動力學】項下“特殊人群”）
本品必須在有使用經驗的醫療機構中並在特定的專業技術人員指導下使用。服用本品前，必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性評估結果。
推薦劑量
克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250mg 口服，每日兩次，直至疾病進展或患者無法耐受。對於無需透析的嚴重腎損害（肌酐清除率<30ml/分鐘）患者，克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250 mg 口服，每日一次。膠囊應整粒吞服。克唑替尼膠囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時間短於 6 小時。如果在服藥後嘔吐，則在正常時間服用下一劑藥物。
劑量調整
如果患者出現美國國立癌症研究所（NCI）不良事件通用術語標準（ CTCAE， 第 4.0 版）規定的嚴重程度為 3 級或 4 級的不良事件，需一次或多次減少劑量，按以下方法減少劑量：
·第一次減少劑量：口服，200 mg，每日兩次
·第二次減少劑量：口服，250 mg，每日一次
·如果每日一次口服 250 mg 克唑替尼膠囊仍無法耐受，則永久停服
劑量減少指南參見表 1 和表 2。
表 1. 克唑替尼膠囊劑量調整——血液學毒性*
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506110955170687.jpg
*淋巴細胞減少除外(除非伴隨臨床事件，例如，機會性感染)。
表 2. 克唑替尼膠囊劑量調整——非血液學毒性
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http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506110956170720.jpg
應在每月和出現臨床症狀時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數，如果出現 3 或 4 級異常或發熱或感染時，應增加監測頻度。
肝損害患者
目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼的情況進行研究。由於克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應謹慎 。（見【藥代
動力學】）
腎損害患者
根據群體藥代動力學分析， 對輕度 （肌酐清除率[CLcr]為 60 至 89 ml/分鐘） 和中度 （[CLcr]為 30 至 59ml/分鐘）腎損害的患者不需要進行起始劑量調整。在無需透析的嚴重腎損傷（[CLcr]小於 30 ml/分鐘）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推薦克唑替尼起始劑量為 250 mg，口服，每日一次。 （見【藥代動力學】項下“特殊人群”）
不良反應
以下不良反應在說明書的其他部分有更加詳細的論述：
·肝毒性 [見注意事項] 。
·間質性肺病/非感染性肺炎 [見注意事項]
·QT 間期延長 [見注意事項]
·心動過緩 [見注意事項]
安全性數據主要來自超過1200例接受克唑替尼膠囊單藥治療的ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌患者，起始劑量 250 mg，口服，每日兩次，連續用藥。在研究 A8081005、A8081007 和 A8081014 中包括了252 例中國患者。
由於各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發生率是不恰當的，臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。
克唑替尼膠囊最常見的不良反應（≥25%）為視覺異常、噁心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉氨酶升高及疲乏。
ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌- 研究 A8081007
表3 中的數據來自一項隨機、多中心、活性藥物對照、開放的試驗（研究 A8081007）中入組的 343 例ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者。克唑替尼膠囊組（n=172）的患者口服克唑替尼膠囊 250 mg，
每日兩次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療組總共有 171 例患者接受了培美曲塞 500 mg/m 2 （n=99）或多西他賽 75 mg/m （n=72），通過靜脈輸注給藥，每隔三周一次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療組患者均接受培美曲塞，除非在一線或維持性治療中已經接受了培美曲塞。接受克唑替尼膠囊和接受化療治療的患者的中位研究治療持續時間分別為 7.1 個月和 2.8 個月。
64 例（37.2%）接受克唑替尼膠囊治療的患者和 40 例（23.4%）化療組患者報告了嚴重不良反應。接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的最常見嚴重不良反應為肺炎（4.1%）、肺栓塞（3.5%）、呼吸困難
（2.3%）和間質性肺病（ILD；2.9%）。有 9 例（5%）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現了致死性不良反應，包括：急性呼吸窘迫綜合症、心律不齊、呼吸困難、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼
吸衰竭和膿毒血症。
此外，現行歐盟說明書 ** 中還報告了，導致中斷給藥的最常見的不良反應為中性粒細胞減少症（8%）、轉氨酶升高（8%）、噁心（5%）和嘔吐（3%）。
接受克唑替尼膠囊治療的患者中， 16%的患者因不良反應而需要減少劑量。 導致克唑替尼膠囊減量的最常見不良反應有 ALT 升高（7.6%），還包括一些同時伴隨 AST 升高、QTc 間期延長（2.9%）和中性粒細胞減少（2.3%）的患者。
接受克唑替尼膠囊治療的患者中， 因不良反應而停止治療的比例為 17.0%。 因接受克唑替尼膠囊治療而停止治療的患者最常見不良反應為 ILD（1.7%） 、ALT 和 AST 升高（1.2%） 、呼吸困難（1.2%）和肺栓塞（1.2%） 。表 3 和表 4 匯總了接受克唑替尼膠囊治療的患者常見不良反應和實驗室檢查異常。
表3. 研究 A8081007 中報告的克唑替尼膠囊組高於化療組的不良反應發生率 （對於所有級別， 高≥5%，或對於 3/ /4 級，高≥2%）
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接受克唑替尼膠囊治療的患者中， 總體發生率在 1%和 30%之間的其他不良反應包括食慾減退（27%）、疲乏（27%）、神經病變（19%；感覺遲鈍、步態障礙、感覺減退、肌無力、神經痛、周圍神經病變、感覺錯亂、外周感覺神經病變、多發性神經病、皮膚燒灼感）、皮疹（9%）、ILD（4%；急性呼吸窘迫綜合症、ILD、非感染性肺炎）、腎囊腫（4%）和肝功能衰竭（1%）。
表 4. 接受克唑替尼膠囊治療的患者治療後出現的 3 級或 4 級實驗室檢查結果異常匯總（發生率≥4%）
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現行歐盟說明書**還報告了以下A8081007研究中的不良反應：胃腸道穿孔（1%）-不常見（≥ 1/1000 至< 1/100） ；血鹼性磷酸酶升高（8%）-常見（≥ 1/100至< 1/10） 。
A8081007 研究中中國受試者的安全性信息（數據截至 2012 年 3 月 30 日）
研究 A8081007 中， 29 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌 （經 Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測鑑定）中國（包括中國大陸、台灣和香港）患者被隨機分配接受克唑替尼治療（12 例，口服 250 mg，每日兩次）或化療（17 例）。截至 2012 年 3 月 30 日，10 例患者（9 例接受克唑替尼治療，1 例化療）仍在研究中。在此小群體中，未有非預期安全性相關發現。1 例接受克唑替尼患者和 3 例化療患者因治療相關的不良事件而永久停藥。最常見嚴重不良反應（≥30%）包括腹瀉（67%）、嘔吐（67%）、視覺異常*（50%）、中性粒細胞減少*（50%）、轉氨酶升高*（42%）、噁心（33%）、咳嗽*(33%）、暈眩*（33%）、貧血*（33%）、口腔炎*（33%）、低蛋白血症（33%）和白細胞降低（33%）。
ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌-研究 A8081005
研究 A8081005 中的安全性分析人群包括在臨床試驗中接受克唑替尼膠囊治療的 934 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者。他們的中位治療持續時間為 23 周。分別有 23%和 12%的患者因治療相關不良事件而中斷用藥和減量。因治療相關不良事件而導致永久停藥的比例為5%。 最常見的不良反應（≥25%）包括視覺異常（55%）、噁心（51%）、嘔吐（46%）、腹瀉（46%）、水腫（39%）、便秘（38%）
和疲乏（26%）。
此外，現行歐盟說明書**還報告了以下不良反應：研究 A8081005 中最常見的 3 級或 4 級不良反應（> 3%）為中性粒細胞減少症、轉氨酶升高和便秘。
A8081005 研究中中國受試者的安全性信息（數據截至 2013 年 11 月 30 日）
研究 A8081005 中的安全性分析人群包括 234 例來自中國（包括中國大陸、台灣和香港）的 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌（經任一種 ALK 診斷檢測鑑定）患者，在臨床試驗中接受克唑替尼治療（口服250 mg，每日兩次。至截止日期，64 例患者（27.4%）仍在研究中。他們的中位治療持續時間為 42.1周。分別有 19.2%和 10.3%的患者因治療相關不良事件而中斷用藥和減量。因治療相關不良事件而導致永久停藥的比例為 5.1%。最常見嚴重不良反應（≥30%）包括轉氨酶升高*（55%）、嘔吐（54%）、視覺異常*（50%）、便秘（45%）、腹瀉（44%）、噁心（37%）、白細胞減少症*(34%）、食慾減退
（34%）、水腫*（32%）。
* 群集項（因某些特定醫學概念或情況的頻率可能因依賴單一 MedDRA 首選術語而低估，一些不良事件採用美國群集項分析。）
在晚期腫瘤患者中進行的 1 期安全性、藥代動力學和藥效學研究 A8081001
如現行歐盟說明書**所指，研究 A8081001 中安全性分析人群包括接受克唑替尼治療的 149 位患者。他們的中位治療持續時間為 43 周。研究 A8081001 中最常見的不良反應(≥25%) 包括噁心、視覺異常、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、眩暈、疲勞和食慾減退。
特定藥物不良反應描述
視覺異常
在臨床試驗中（n=1225），691 例（56%）患者出現了視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊或玻璃體飛蚊症。大多數（99%）患者都出現了 1 級或 2 級視覺不良反應。在臨床研究中，1 例患者出現了 3 級治療相關視覺異常。
此外，現行歐盟說明書**還報告了以下不良反應：
在研究 A8081007、 研究 A8081001 和研究 A8081005 中， 分別有 103 例(60%)、 99 例(66%)和 513 例(55%)患者在治療期間出現全因果關係視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊和玻璃體飛蚊症。研究 A8081007、A8081001 和 A8081005 分別報告該事件為輕度(96%)、中度(3%)和重度(< 1%)，中位發生時間分別為 5 天、15 天和 7 天。研究 A8081007、A8081001 和研究 A8081005 分別有 0 例、1例和 4 例患者出現暫時中斷治療的情況。研究 A8081007 和研究 A8081005 各有 1 例患者因視覺異常減少劑量。研究 A8081007、A8081001 和 A8081005 均無患者因視覺異常需要永久停止克唑替尼治療。如果視覺異常持續出現或加劇，應考慮進行眼科檢查（ 見 【注意事項】 ） 。
根據視覺症狀評估問卷（Visual Symptom Assessment Questionnaire，VSAQ-ALK），研究 A8081007 中接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的視覺障礙發生率高於化療組患者。視覺異常一般在用藥的第一周內開始出現。研究 A8081007 中的大多數克唑替尼膠囊組患者（>50%）報告了視覺障礙；根據在患者問卷中獲得的結果，這些視覺障礙的發生率為每周 4-7 天，最長持續 1 分鐘，對日常生活有輕微影響或沒有影響（評分為 0-3 分，最高分為 10 分）。
神經病變
在 1225 例患者中，有 235 例（19%）出現了神經病變，最常見的實際上為感覺神經病變。大多數事件（95%）的嚴重程度為 1 級或 2 級。
現行歐盟說明書還報告，味覺障礙也是這些研究報告的很常見的不良事件，嚴重程度主要為 1 級。
腎囊腫
在研究 A8081007 中，克唑替尼膠囊治療組和化療組患者中分別有 7 例（4%）和 1 例（1%）出現腎囊腫。接受克唑替尼膠囊治療的患者出現的大部分腎囊腫為複雜性腎囊腫。觀察到局部囊性侵及腎臟，
在某些病例中影像特徵表明膿腫形成。但是，在臨床試驗中微生物檢測均未確認腎膿腫。
此外，現行歐盟說明書還報告對於出現腎囊腫的患者，應考慮通過影像學檢查和尿液分析進行定期監測。
肝毒性
目前已發生藥物引起的致命性肝毒性，見於臨床研究中少於 1%的接受克唑替尼膠囊治療的患者。臨床研究中少於 1%的患者觀察到ALT 升高> 3倍ULN 同時伴有總膽紅素> 2倍 ULN而鹼性磷酸酶未升高。
在研究 A8081007 中，克唑替尼治療組中有 17%的患者觀察到 3 級或 4 級 ALT 升高，而化療組中這一比例為 4%。 在研究 A8081001 和研究 A8081005 中， 分別有 7%和 8%的患者出現 3 級或 4 級 ALT 升高。
轉氨酶 （ALT、 AST） 升高通常發生在治療的前2個月。 在研究A8081001、 研究A8081005和研究A8081007中， 1 級或 2 級轉氨酶升高的中位發生時間為 22 至 26 天。 3 級或 4 級轉氨酶升高的中位發生時間為 30至 43 天。3 級和 4 級升高通常在中斷給藥後可以恢復。研究 A8081007 中，8%的患者出現減少劑量相關的轉氨酶升高，而研究 A8081001 和研究 A8081005 中這一比例為 3%。參與研究 A8081007、研究A8081001 和研究 A8081005 的患者中分別有 2 例(1%)、1 例(< 1%)和 5 例(< 1%)需永久停用本品治療。
嚴重肝損害患者不應使用本品（見 【禁忌】 ） 。治療的頭 2 個月，每周執行一次肝功能檢查（包括 ALT、AST 和總膽紅素）監測，之後每月例行及在出現臨床指征時執行一次，對於 2、3 或 4 級升高，則需要更加頻繁地重複檢查。
應根據 【用法用量】 和 【注意事項】 的建議對患者進行肝毒性監測和管理。
胃腸道影響
噁心、腹瀉、嘔吐和便秘是最常報告的胃腸道事件。噁心和嘔吐的中位發生時間為 2 至 3 天。大多數事件都為輕度至中度，且在治療 3 至 4 周后發生頻率下降。支持性治療應包括使用止吐藥。腹瀉和便秘的嚴重程度主要為輕度至中度。腹瀉和便秘的支持性治療應分別包括使用常用止瀉藥和通便藥。
在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在克唑替尼膠囊上市後使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報告（見 【注意事項】 ）。
QT 間期延長
在研究 A8081007 和研究 A8081005 中，第 1 療程第 1 天和第 2 療程第 1 天 QTcF（按 Fridericia 法調整的 QT） 較基線值的平均變化分別為 8.3 ms 和 8.7 ms （QTcF 的雙側 90% CI 的上限分別為 13.1 ms 和 10.2ms，均小於 15 ms，因此 QTc 變化產生臨床影響是不大可能的）。研究 A8081007 和 A8081005 中，分別有 5 例(3.4%)和 10 例(1.1%)患者記錄到 QTcF500 ms，且這兩項研究中 QTcF 較基線最高增加值60ms 的患者分別為 9 例(6.3%)和 38 例(4.3%)。 研究 A8081007 報告了 6 例(3.5%)出現全因果關係 3 級或 4級心電圖 QT 間期延長的患者（見 【注意事項】 和 【藥代動力學】 ）。
QT 間期延長可導致心律失常，是導致猝死的一個風險因素。QT 間期延長的臨床表現主要為心動過緩、眩暈和暈厥。電解質紊亂、脫水和心動過緩可進一步增加 QTc 間期延長的風險，因此，建議具有胃腸道毒性的患者定期監測 ECG 和電解質水平（見 【注意事項】 ）。
心動過緩
研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，分別有 8 例(5%)、13 例(9%)和 108 例(10%)患者報告在治療期出現全因果關係心動過緩。
研究 A8081007、A8081001 和 A8081005的 170、144 和 890 例患者中，分別有 19 (11%)、26 (18%)和90 (10%)例患者的心率<50 bpm。如要合併使用可引起心動過緩的藥物，應進行仔細評估。出現症狀性心動過緩的患者應按照“劑量調整”及“注意事項”章節中的建議進行管理（見 【用法用量】和 【注意事項】 ）。
中性粒細胞減少症和白細胞減少症
研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，分別有 13%、6%和 11%接受克唑替尼治療的患者出現 3 級或 4 級中性粒細胞減少症。 各級中性粒細胞減少症的中位發生時間分別為 43、 197 和 47 天，3 級或 4 級中性粒細胞減少症的中位發生時間分別為 165、 197 和 64 天。 研究 A8081007、 研究 A8081001和研究 A8081005 接受克唑替尼治療的患者中，分別有 2%、1%和 3%因中性粒細胞減少症導致減少劑量。研究 A8081005中< 1%的患者因中性粒細胞減少症需永久停用本品治療。研究 A8081001 和研究A8081007 中未出現因中性粒細胞減少症而永久停藥的情況。克唑替尼的臨床研究中出現發熱性中性粒細胞減少症的患者少於 1%。
研究 A8081007 和研究 A8081005 中，各有 2%的患者出現 3 級或 4 級白細胞減少症；研究 A8081001 中這類患者的比例為< 1%。研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，各級白細胞減少症的中位發生時間分別為 64、75 和 43 天；3 級或 4 級白細胞減少症的中位發生時間分別為 373、299 和 75天。
研究 A8081007 和研究 A8081005 中，導致減少劑量的白細胞減少症的發生率為< 1%。研究 A8081001未出現因白細胞減少症而減少劑量的情況。研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 均無患
者因白細胞減少症而永久停藥。
研究 A8081007 中，患者發生白細胞和中性粒細胞 3 級或 4 級減少的頻率分別為 5%和 13%。研究A8081001 中，患者發生白細胞和中性粒細胞 3 級或 4 級減少的頻率分別為< 3%和 8%。研究 A8081005
中，患者發生白細胞和中性粒細胞 3 級或 4 級減少的頻率分別為< 3%和 8%。
應在每月和出現臨床指征時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數，如果出現 3 級或 4 級異常或出現發熱或感染， 應更加頻繁地重複檢查。 對於出現血液學實驗室檢查異常的患者， 請參見 【用法用量】 。
** 需要特別說明的是，由於不同審評機構（FDA 以及 EMA）所選擇統計數據的計算方式不同，因此美國說明書與歐盟說明書中的數據也顯示有些許差異。
·肝毒性 [見注意事項] 。
·間質性肺病/非感染性肺炎 [見注意事項]
·QT 間期延長 [見注意事項]
·心動過緩 [見注意事項]
安全性數據主要來自超過1200例接受克唑替尼膠囊單藥治療的ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌患者，起始劑量 250 mg，口服，每日兩次，連續用藥。在研究 A8081005、A8081007 和 A8081014 中包括了252 例中國患者。
由於各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發生率是不恰當的，臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。
克唑替尼膠囊最常見的不良反應（≥25%）為視覺異常、噁心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉氨酶升高及疲乏。
ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌- 研究 A8081007
表3 中的數據來自一項隨機、多中心、活性藥物對照、開放的試驗（研究 A8081007）中入組的 343 例ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者。克唑替尼膠囊組（n=172）的患者口服克唑替尼膠囊 250 mg，
每日兩次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療組總共有 171 例患者接受了培美曲塞 500 mg/m 2 （n=99）或多西他賽 75 mg/m （n=72），通過靜脈輸注給藥，每隔三周一次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療組患者均接受培美曲塞，除非在一線或維持性治療中已經接受了培美曲塞。接受克唑替尼膠囊和接受化療治療的患者的中位研究治療持續時間分別為 7.1 個月和 2.8 個月。
64 例（37.2%）接受克唑替尼膠囊治療的患者和 40 例（23.4%）化療組患者報告了嚴重不良反應。接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的最常見嚴重不良反應為肺炎（4.1%）、肺栓塞（3.5%）、呼吸困難
（2.3%）和間質性肺病（ILD；2.9%）。有 9 例（5%）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現了致死性不良反應，包括：急性呼吸窘迫綜合症、心律不齊、呼吸困難、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼
吸衰竭和膿毒血症。
此外，現行歐盟說明書 ** 中還報告了，導致中斷給藥的最常見的不良反應為中性粒細胞減少症（8%）、轉氨酶升高（8%）、噁心（5%）和嘔吐（3%）。
接受克唑替尼膠囊治療的患者中， 16%的患者因不良反應而需要減少劑量。 導致克唑替尼膠囊減量的最常見不良反應有 ALT 升高（7.6%），還包括一些同時伴隨 AST 升高、QTc 間期延長（2.9%）和中性粒細胞減少（2.3%）的患者。
接受克唑替尼膠囊治療的患者中， 因不良反應而停止治療的比例為 17.0%。 因接受克唑替尼膠囊治療而停止治療的患者最常見不良反應為 ILD（1.7%） 、ALT 和 AST 升高（1.2%） 、呼吸困難（1.2%）和肺栓塞（1.2%） 。表 3 和表 4 匯總了接受克唑替尼膠囊治療的患者常見不良反應和實驗室檢查異常。
表3. 研究 A8081007 中報告的克唑替尼膠囊組高於化療組的不良反應發生率 （對於所有級別， 高≥5%，或對於 3/ /4 級，高≥2%）
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接受克唑替尼膠囊治療的患者中， 總體發生率在 1%和 30%之間的其他不良反應包括食慾減退（27%）、疲乏（27%）、神經病變（19%；感覺遲鈍、步態障礙、感覺減退、肌無力、神經痛、周圍神經病變、感覺錯亂、外周感覺神經病變、多發性神經病、皮膚燒灼感）、皮疹（9%）、ILD（4%；急性呼吸窘迫綜合症、ILD、非感染性肺炎）、腎囊腫（4%）和肝功能衰竭（1%）。
表 4. 接受克唑替尼膠囊治療的患者治療後出現的 3 級或 4 級實驗室檢查結果異常匯總（發生率≥4%）
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現行歐盟說明書**還報告了以下A8081007研究中的不良反應：胃腸道穿孔（1%）-不常見（≥ 1/1000 至< 1/100） ；血鹼性磷酸酶升高（8%）-常見（≥ 1/100至< 1/10） 。
A8081007 研究中中國受試者的安全性信息（數據截至 2012 年 3 月 30 日）
研究 A8081007 中， 29 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌 （經 Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測鑑定）中國（包括中國大陸、台灣和香港）患者被隨機分配接受克唑替尼治療（12 例，口服 250 mg，每日兩次）或化療（17 例）。截至 2012 年 3 月 30 日，10 例患者（9 例接受克唑替尼治療，1 例化療）仍在研究中。在此小群體中，未有非預期安全性相關發現。1 例接受克唑替尼患者和 3 例化療患者因治療相關的不良事件而永久停藥。最常見嚴重不良反應（≥30%）包括腹瀉（67%）、嘔吐（67%）、視覺異常*（50%）、中性粒細胞減少*（50%）、轉氨酶升高*（42%）、噁心（33%）、咳嗽*(33%）、暈眩*（33%）、貧血*（33%）、口腔炎*（33%）、低蛋白血症（33%）和白細胞降低（33%）。
ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌-研究 A8081005
研究 A8081005 中的安全性分析人群包括在臨床試驗中接受克唑替尼膠囊治療的 934 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者。他們的中位治療持續時間為 23 周。分別有 23%和 12%的患者因治療相關不良事件而中斷用藥和減量。因治療相關不良事件而導致永久停藥的比例為5%。 最常見的不良反應（≥25%）包括視覺異常（55%）、噁心（51%）、嘔吐（46%）、腹瀉（46%）、水腫（39%）、便秘（38%）
和疲乏（26%）。
此外，現行歐盟說明書**還報告了以下不良反應：研究 A8081005 中最常見的 3 級或 4 級不良反應（> 3%）為中性粒細胞減少症、轉氨酶升高和便秘。
A8081005 研究中中國受試者的安全性信息（數據截至 2013 年 11 月 30 日）
研究 A8081005 中的安全性分析人群包括 234 例來自中國（包括中國大陸、台灣和香港）的 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌（經任一種 ALK 診斷檢測鑑定）患者，在臨床試驗中接受克唑替尼治療（口服250 mg，每日兩次。至截止日期，64 例患者（27.4%）仍在研究中。他們的中位治療持續時間為 42.1周。分別有 19.2%和 10.3%的患者因治療相關不良事件而中斷用藥和減量。因治療相關不良事件而導致永久停藥的比例為 5.1%。最常見嚴重不良反應（≥30%）包括轉氨酶升高*（55%）、嘔吐（54%）、視覺異常*（50%）、便秘（45%）、腹瀉（44%）、噁心（37%）、白細胞減少症*(34%）、食慾減退
（34%）、水腫*（32%）。
* 群集項（因某些特定醫學概念或情況的頻率可能因依賴單一 MedDRA 首選術語而低估，一些不良事件採用美國群集項分析。）
在晚期腫瘤患者中進行的 1 期安全性、藥代動力學和藥效學研究 A8081001
如現行歐盟說明書**所指，研究 A8081001 中安全性分析人群包括接受克唑替尼治療的 149 位患者。他們的中位治療持續時間為 43 周。研究 A8081001 中最常見的不良反應(≥25%) 包括噁心、視覺異常、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、眩暈、疲勞和食慾減退。
特定藥物不良反應描述
視覺異常
在臨床試驗中（n=1225），691 例（56%）患者出現了視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊或玻璃體飛蚊症。大多數（99%）患者都出現了 1 級或 2 級視覺不良反應。在臨床研究中，1 例患者出現了 3 級治療相關視覺異常。
此外，現行歐盟說明書**還報告了以下不良反應：
在研究 A8081007、 研究 A8081001 和研究 A8081005 中， 分別有 103 例(60%)、 99 例(66%)和 513 例(55%)患者在治療期間出現全因果關係視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊和玻璃體飛蚊症。研究 A8081007、A8081001 和 A8081005 分別報告該事件為輕度(96%)、中度(3%)和重度(< 1%)，中位發生時間分別為 5 天、15 天和 7 天。研究 A8081007、A8081001 和研究 A8081005 分別有 0 例、1例和 4 例患者出現暫時中斷治療的情況。研究 A8081007 和研究 A8081005 各有 1 例患者因視覺異常減少劑量。研究 A8081007、A8081001 和 A8081005 均無患者因視覺異常需要永久停止克唑替尼治療。如果視覺異常持續出現或加劇，應考慮進行眼科檢查（ 見 【注意事項】 ） 。
根據視覺症狀評估問卷（Visual Symptom Assessment Questionnaire，VSAQ-ALK），研究 A8081007 中接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的視覺障礙發生率高於化療組患者。視覺異常一般在用藥的第一周內開始出現。研究 A8081007 中的大多數克唑替尼膠囊組患者（>50%）報告了視覺障礙；根據在患者問卷中獲得的結果，這些視覺障礙的發生率為每周 4-7 天，最長持續 1 分鐘，對日常生活有輕微影響或沒有影響（評分為 0-3 分，最高分為 10 分）。
神經病變
在 1225 例患者中，有 235 例（19%）出現了神經病變，最常見的實際上為感覺神經病變。大多數事件（95%）的嚴重程度為 1 級或 2 級。
現行歐盟說明書還報告，味覺障礙也是這些研究報告的很常見的不良事件，嚴重程度主要為 1 級。
腎囊腫
在研究 A8081007 中，克唑替尼膠囊治療組和化療組患者中分別有 7 例（4%）和 1 例（1%）出現腎囊腫。接受克唑替尼膠囊治療的患者出現的大部分腎囊腫為複雜性腎囊腫。觀察到局部囊性侵及腎臟，
在某些病例中影像特徵表明膿腫形成。但是，在臨床試驗中微生物檢測均未確認腎膿腫。
此外，現行歐盟說明書還報告對於出現腎囊腫的患者，應考慮通過影像學檢查和尿液分析進行定期監測。
肝毒性
目前已發生藥物引起的致命性肝毒性，見於臨床研究中少於 1%的接受克唑替尼膠囊治療的患者。臨床研究中少於 1%的患者觀察到ALT 升高> 3倍ULN 同時伴有總膽紅素> 2倍 ULN而鹼性磷酸酶未升高。
在研究 A8081007 中，克唑替尼治療組中有 17%的患者觀察到 3 級或 4 級 ALT 升高，而化療組中這一比例為 4%。 在研究 A8081001 和研究 A8081005 中， 分別有 7%和 8%的患者出現 3 級或 4 級 ALT 升高。
轉氨酶 （ALT、 AST） 升高通常發生在治療的前2個月。 在研究A8081001、 研究A8081005和研究A8081007中， 1 級或 2 級轉氨酶升高的中位發生時間為 22 至 26 天。 3 級或 4 級轉氨酶升高的中位發生時間為 30至 43 天。3 級和 4 級升高通常在中斷給藥後可以恢復。研究 A8081007 中，8%的患者出現減少劑量相關的轉氨酶升高，而研究 A8081001 和研究 A8081005 中這一比例為 3%。參與研究 A8081007、研究A8081001 和研究 A8081005 的患者中分別有 2 例(1%)、1 例(< 1%)和 5 例(< 1%)需永久停用本品治療。
嚴重肝損害患者不應使用本品（見 【禁忌】 ） 。治療的頭 2 個月，每周執行一次肝功能檢查（包括 ALT、AST 和總膽紅素）監測，之後每月例行及在出現臨床指征時執行一次，對於 2、3 或 4 級升高，則需要更加頻繁地重複檢查。
應根據 【用法用量】 和 【注意事項】 的建議對患者進行肝毒性監測和管理。
胃腸道影響
噁心、腹瀉、嘔吐和便秘是最常報告的胃腸道事件。噁心和嘔吐的中位發生時間為 2 至 3 天。大多數事件都為輕度至中度，且在治療 3 至 4 周后發生頻率下降。支持性治療應包括使用止吐藥。腹瀉和便秘的嚴重程度主要為輕度至中度。腹瀉和便秘的支持性治療應分別包括使用常用止瀉藥和通便藥。
在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在克唑替尼膠囊上市後使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報告（見 【注意事項】 ）。
QT 間期延長
在研究 A8081007 和研究 A8081005 中，第 1 療程第 1 天和第 2 療程第 1 天 QTcF（按 Fridericia 法調整的 QT） 較基線值的平均變化分別為 8.3 ms 和 8.7 ms （QTcF 的雙側 90% CI 的上限分別為 13.1 ms 和 10.2ms，均小於 15 ms，因此 QTc 變化產生臨床影響是不大可能的）。研究 A8081007 和 A8081005 中，分別有 5 例(3.4%)和 10 例(1.1%)患者記錄到 QTcF500 ms，且這兩項研究中 QTcF 較基線最高增加值60ms 的患者分別為 9 例(6.3%)和 38 例(4.3%)。 研究 A8081007 報告了 6 例(3.5%)出現全因果關係 3 級或 4級心電圖 QT 間期延長的患者（見 【注意事項】 和 【藥代動力學】 ）。
QT 間期延長可導致心律失常，是導致猝死的一個風險因素。QT 間期延長的臨床表現主要為心動過緩、眩暈和暈厥。電解質紊亂、脫水和心動過緩可進一步增加 QTc 間期延長的風險，因此，建議具有胃腸道毒性的患者定期監測 ECG 和電解質水平（見 【注意事項】 ）。
心動過緩
研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，分別有 8 例(5%)、13 例(9%)和 108 例(10%)患者報告在治療期出現全因果關係心動過緩。
研究 A8081007、A8081001 和 A8081005的 170、144 和 890 例患者中，分別有 19 (11%)、26 (18%)和90 (10%)例患者的心率<50 bpm。如要合併使用可引起心動過緩的藥物，應進行仔細評估。出現症狀性心動過緩的患者應按照“劑量調整”及“注意事項”章節中的建議進行管理（見 【用法用量】和 【注意事項】 ）。
中性粒細胞減少症和白細胞減少症
研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，分別有 13%、6%和 11%接受克唑替尼治療的患者出現 3 級或 4 級中性粒細胞減少症。 各級中性粒細胞減少症的中位發生時間分別為 43、 197 和 47 天，3 級或 4 級中性粒細胞減少症的中位發生時間分別為 165、 197 和 64 天。 研究 A8081007、 研究 A8081001和研究 A8081005 接受克唑替尼治療的患者中，分別有 2%、1%和 3%因中性粒細胞減少症導致減少劑量。研究 A8081005中< 1%的患者因中性粒細胞減少症需永久停用本品治療。研究 A8081001 和研究A8081007 中未出現因中性粒細胞減少症而永久停藥的情況。克唑替尼的臨床研究中出現發熱性中性粒細胞減少症的患者少於 1%。
研究 A8081007 和研究 A8081005 中，各有 2%的患者出現 3 級或 4 級白細胞減少症；研究 A8081001 中這類患者的比例為< 1%。研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，各級白細胞減少症的中位發生時間分別為 64、75 和 43 天；3 級或 4 級白細胞減少症的中位發生時間分別為 373、299 和 75天。
研究 A8081007 和研究 A8081005 中，導致減少劑量的白細胞減少症的發生率為< 1%。研究 A8081001未出現因白細胞減少症而減少劑量的情況。研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 均無患
者因白細胞減少症而永久停藥。
研究 A8081007 中，患者發生白細胞和中性粒細胞 3 級或 4 級減少的頻率分別為 5%和 13%。研究A8081001 中，患者發生白細胞和中性粒細胞 3 級或 4 級減少的頻率分別為< 3%和 8%。研究 A8081005
中，患者發生白細胞和中性粒細胞 3 級或 4 級減少的頻率分別為< 3%和 8%。
應在每月和出現臨床指征時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數，如果出現 3 級或 4 級異常或出現發熱或感染， 應更加頻繁地重複檢查。 對於出現血液學實驗室檢查異常的患者， 請參見 【用法用量】 。
** 需要特別說明的是，由於不同審評機構（FDA 以及 EMA）所選擇統計數據的計算方式不同，因此美國說明書與歐盟說明書中的數據也顯示有些許差異。
禁忌
禁用於對克唑替尼或本品中任一成分 （見 【成分】 - 輔料名稱 ） 過敏的患者。 禁用於嚴重肝損害患者 （見【注意事項】 ）。
注意事項
ALK 陽性情況的評估
對患者是否為 ALK 陽性進行評估時，必須選擇經充分驗證且可靠的方法，避免出現假陰性或假陽性結果。
肝毒性
在三項主要臨床試驗中，接受克唑替尼膠囊治療的 1225 例患者中有 2 例（0.2%）發生了藥物引起的致命性肝毒性反應。7 例患者（0.6%）出現了 ALT 升高大於正常值上限 3 倍同時總膽紅素升高大於正常值上限 2 倍而鹼性磷酸酶正常。此外，109 例患者（9.2%）的 ALT 升高大於正常值上限五倍。8 例患者（0.7%）因轉氨酶升高而需要永久停藥。這些實驗室結果通常沒有症狀，且一般在中斷給藥後可以恢復。轉氨酶升高通常發生在治療的前 2 個月內。
肝功能檢查包括ALT、 AST和總膽紅素，在治療開始的最初兩個月應每周檢測一次，之後每月檢測一次，並且根據臨床狀況對轉氨酶水平升高的患者更頻繁地進行重複檢測轉氨酶、鹼性磷酸酶或總膽紅素升高水平。根據表2的說明進行臨時暫停給藥、減量或永久停藥。 （見【用法用量】和【不良反應】）
此外，歐盟說明書**還報告了下列注意事項：
隨機研究 A8081007 中，克唑替尼治療組中有 17%的患者觀察到 3 級或 4 級 ALT 升高，而化療組中這一比例為 4%。研究 A8081001 中有 7%的患者觀察到 3 級或 4 級 ALT 升高，而研究 A8081005 中有 8%的患者觀察到該情況。中斷給藥後，通常 3 級和 4 級升高均可恢復。隨機研究 A8081007 中的 2 例患者(1%)、研究 A8081001 的 1 例患者(< 1%)以及研究 A8081005 的 5 例患者(< 1%)需永久性停止治療。
間質性肺病（非感染性肺炎）
接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現嚴重的、危及生命或致命性間質性肺病（ILD）/非感染性肺炎。在臨床試驗 A8081007, A8081001 和 A8081005 中（n=1225），31 例（2.5%）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現了不同級別的 ILD，11 例（0.9%）患者出現了 3 級或 4 級 ILD、6 例（0.5%）患者出現了致命事件。這些事件通常發生在開始治療後的最初 2 個月內。
歐盟說明書**還指出：鑑別診斷間質性肺病樣疾病時（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合徵[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性
肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和支氣管擴張）應考慮藥物誘導的間質性肺病/肺炎。
應密切監測患者 ILD/非感染性肺炎的肺部症狀指標。並排除其他潛在原因引起的 ILD/非感染性肺炎。一旦患者出現治療相關的 ILD/非感染性肺炎，應永久停止克唑替尼的治療 （參見【用法用量】及【不良反應】）
QT 間期延長
接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現 QTc 間期延長 （見【用法用量】和【藥代動力學】） ，可導致室性心動過速（如：尖端扭轉型室性心動過速）或猝死的風險增加。在臨床試驗中（n=1225），34 例（2.7%）患者出現 QTc 間期延長（所有級別），17 例（1.4%）患者在至少 2 個單獨的 ECG 出現 QTc大於 500 ms。
先天性長 QT 綜合徵患者應避免服用克唑替尼膠囊。 對於充血性心力衰竭、 緩慢性心律失常和電解質異常患者， 以及正在服用抗心律失常藥物或其它已知可致 QT 間期延長藥物的患者， 使用本品治療時應定期監測其心電圖、 電解質和腎功能。 服用本品時， 應儘可能在第一次給藥前密切監測 ECG 和電解質 （如：血鈣、鎂、鉀），並建議定期監測 ECG 和電解質，尤其是在開始治療時出現嘔吐、腹瀉、脫水或腎功能損害情況時。
QTc 大於 500 ms 或與基線相比的變化大於或等於 60 ms 並伴有尖端扭轉型室速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常症狀/體徵的患者應永久停用克唑替尼膠囊。必須立即諮詢心內科醫生的建議。在至少2 個單獨的 ECG 上 QTc 大於 500 ms 的患者應暫停使用克唑替尼膠囊， 直到恢復至 QTc 小於或等於 480ms，然後繼續按表 2 中描述的減少劑量 （參見【用法用量】和【藥代動力學】） 。
心動過緩
歐盟說明書**中， 臨床研究報告了 5%至 10%接受克唑替尼治療的患者在治療期間出現全因果關係心動過緩。
接受克唑替尼膠囊治療的患者可能會出現有症狀的心動過緩（如：暈厥、眩暈、低血壓）。在不同的臨床試驗里接受克唑替尼治療的 1174 例患者中，出現心動過緩且心率<50 次/分的比例為 11%。在研究A8081007 中， 2.9%接受 XALKORI 膠囊治療的患者出現了 3 級暈厥， 接受化療的患者未出現此類事件。歐盟說明書也報告了，直到開始治療後數周，克唑替尼才對心率下降產生全面影響。
儘可能避免克唑替尼與其他已知可引起心動過緩的藥物（如 β-受體阻滯劑、維拉帕米和地爾硫卓之類的非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛）同時使用。應定期監測心率和血壓。如果出現不會
危及生命的症狀性心動過緩，暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復為無症狀性心動過緩或心率為 60 bpm 或以上，重新評估合併用藥，並調整克唑替尼膠囊的劑量。如果克唑替尼膠囊引起危及生命的心動過緩，應永久停用本藥；如果與已知可引起心動過緩或低血壓的合併用藥有關，應暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復為無症狀性心動過緩或心率為 60 bpm 或以上，如果可以停用或調整合併用藥的劑量，則可在頻繁監測下繼續使用克唑替尼膠囊 250 mg，每日一次 （見【用法用量】和【不良反應】） 。
胚胎毒性
根據克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用後可能會給胎兒帶來傷害。在大鼠非臨床研究中，在暴露量約等於人體臨床推薦劑量（250 mg，每日兩次）時克唑替尼膠囊具有胚胎毒性和胎兒毒性。目前
尚未針對妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進行充分且良好對照的研究。若在妊娠期間服用克唑替尼膠囊，或患者在服藥期間懷孕，則應告知其該藥對胎兒的潛在危害 （見【孕婦及哺乳期婦女用藥】 ） 。
ALK 檢測
2013 年 6 月發布的《中國間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌診斷專家共識》（2013 版）、《中國表皮生長因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南》
（2013 版）推薦，目前針對 ALK 融合基因檢測常用的方法主要有 3 種：螢光原位雜交（FISH）、基於聚合酶鏈反應（PCR）擴增基礎上的技術和針對融合蛋白表達的免疫組織化學法（IHC）。應根據目
前 ALK 融合基因檢測各種方法的優缺點、臨床樣本的特點和實驗室的條件，按合理的檢測流程，選擇合適的檢測方法。
在選擇使用克唑替尼治療的患者時，必須由受過培訓的專業技術人員採用經充分驗證過的檢測方法診斷為 ALK 陽性非小細胞肺癌（NSCLC）。在臨床研究 A8081005、A8081007 及 A8081014 中使用的是
雅培貿易（上海） 有限公司的 ALK 基因重組檢測試劑盒(螢光原位雜交法)(Vysis ALK Break Apart FISHProbe Kit)。在中國，羅氏診斷產品（上海）有限公司的 Ventana anti-ALK 抗體診斷試劑盒（免疫組織化學法）、雅培貿易（上海）有限公司的 ALK 基因重組檢測試劑盒(螢光原位雜交法)及廈門艾德生物醫藥科技有限公司的 EML4-ALK 融合基因檢測試劑盒 （螢光 PCR 法） 均已經獲得 CFDA 批准用於 ALK融合基因的檢測。
此外，歐盟說明書**中還報告了以下注意事項：
中性粒細胞減少症和白細胞減少症
3 級或 4 級中性粒細胞減少症是克唑替尼臨床研究 （研究 A8081007、 研究 A8081001 和研究 A8081005）報告的很常見的不良事件（6%-13%）。3 級或 4 級白細胞減少症是常見的不良事件（2%）（見【不良反應】） 。克唑替尼的臨床研究中出現發熱性中性粒細胞減少症的患者少於 1%。應在每月和出現臨床指征時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數，如果出現 3 級或 4 級異常或出現發熱或感染，應更加頻繁地重複檢查 （見【用法用量】）。
胃腸道穿孔
在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在賽可瑞上市後使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報告 （見【不良反應】） 。
有胃腸道穿孔風險（憩室炎史、腫瘤轉移至胃腸道、合併使用有確定的胃腸道穿孔風險的藥物）的患者應慎用克唑替尼。
出現胃腸道穿孔的患者應停用克唑替尼。應告知患者胃腸道穿孔的最初體徵，並建議患者在出現胃腸道穿孔時迅速就醫。
視覺影響
參與研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 的患者出現視覺異常。如果視覺異常持續出現或加劇，應考慮進行眼科檢查（如：視敏度、眼底檢查和裂隙燈檢查）（見【不良反應】）。
非腺癌成分的 NSCLC
有關具有非腺癌成分的 ALK 陽性 NSCLC 患者的資料有限。
** 需要特別說明的是，由於不同審評機構（FDA 以及 EMA）所選擇統計數據的計算方式不同，因此美國說明書與歐盟說明書中的數據也顯示有些許差異。
對患者是否為 ALK 陽性進行評估時，必須選擇經充分驗證且可靠的方法，避免出現假陰性或假陽性結果。
肝毒性
在三項主要臨床試驗中，接受克唑替尼膠囊治療的 1225 例患者中有 2 例（0.2%）發生了藥物引起的致命性肝毒性反應。7 例患者（0.6%）出現了 ALT 升高大於正常值上限 3 倍同時總膽紅素升高大於正常值上限 2 倍而鹼性磷酸酶正常。此外，109 例患者（9.2%）的 ALT 升高大於正常值上限五倍。8 例患者（0.7%）因轉氨酶升高而需要永久停藥。這些實驗室結果通常沒有症狀，且一般在中斷給藥後可以恢復。轉氨酶升高通常發生在治療的前 2 個月內。
肝功能檢查包括ALT、 AST和總膽紅素，在治療開始的最初兩個月應每周檢測一次，之後每月檢測一次，並且根據臨床狀況對轉氨酶水平升高的患者更頻繁地進行重複檢測轉氨酶、鹼性磷酸酶或總膽紅素升高水平。根據表2的說明進行臨時暫停給藥、減量或永久停藥。 （見【用法用量】和【不良反應】）
此外，歐盟說明書**還報告了下列注意事項：
隨機研究 A8081007 中，克唑替尼治療組中有 17%的患者觀察到 3 級或 4 級 ALT 升高，而化療組中這一比例為 4%。研究 A8081001 中有 7%的患者觀察到 3 級或 4 級 ALT 升高，而研究 A8081005 中有 8%的患者觀察到該情況。中斷給藥後，通常 3 級和 4 級升高均可恢復。隨機研究 A8081007 中的 2 例患者(1%)、研究 A8081001 的 1 例患者(< 1%)以及研究 A8081005 的 5 例患者(< 1%)需永久性停止治療。
間質性肺病（非感染性肺炎）
接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現嚴重的、危及生命或致命性間質性肺病（ILD）/非感染性肺炎。在臨床試驗 A8081007, A8081001 和 A8081005 中（n=1225），31 例（2.5%）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現了不同級別的 ILD，11 例（0.9%）患者出現了 3 級或 4 級 ILD、6 例（0.5%）患者出現了致命事件。這些事件通常發生在開始治療後的最初 2 個月內。
歐盟說明書**還指出：鑑別診斷間質性肺病樣疾病時（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合徵[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性
肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和支氣管擴張）應考慮藥物誘導的間質性肺病/肺炎。
應密切監測患者 ILD/非感染性肺炎的肺部症狀指標。並排除其他潛在原因引起的 ILD/非感染性肺炎。一旦患者出現治療相關的 ILD/非感染性肺炎，應永久停止克唑替尼的治療 （參見【用法用量】及【不良反應】）
QT 間期延長
接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現 QTc 間期延長 （見【用法用量】和【藥代動力學】） ，可導致室性心動過速（如：尖端扭轉型室性心動過速）或猝死的風險增加。在臨床試驗中（n=1225），34 例（2.7%）患者出現 QTc 間期延長（所有級別），17 例（1.4%）患者在至少 2 個單獨的 ECG 出現 QTc大於 500 ms。
先天性長 QT 綜合徵患者應避免服用克唑替尼膠囊。 對於充血性心力衰竭、 緩慢性心律失常和電解質異常患者， 以及正在服用抗心律失常藥物或其它已知可致 QT 間期延長藥物的患者， 使用本品治療時應定期監測其心電圖、 電解質和腎功能。 服用本品時， 應儘可能在第一次給藥前密切監測 ECG 和電解質 （如：血鈣、鎂、鉀），並建議定期監測 ECG 和電解質，尤其是在開始治療時出現嘔吐、腹瀉、脫水或腎功能損害情況時。
QTc 大於 500 ms 或與基線相比的變化大於或等於 60 ms 並伴有尖端扭轉型室速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常症狀/體徵的患者應永久停用克唑替尼膠囊。必須立即諮詢心內科醫生的建議。在至少2 個單獨的 ECG 上 QTc 大於 500 ms 的患者應暫停使用克唑替尼膠囊， 直到恢復至 QTc 小於或等於 480ms，然後繼續按表 2 中描述的減少劑量 （參見【用法用量】和【藥代動力學】） 。
心動過緩
歐盟說明書**中， 臨床研究報告了 5%至 10%接受克唑替尼治療的患者在治療期間出現全因果關係心動過緩。
接受克唑替尼膠囊治療的患者可能會出現有症狀的心動過緩（如：暈厥、眩暈、低血壓）。在不同的臨床試驗里接受克唑替尼治療的 1174 例患者中，出現心動過緩且心率<50 次/分的比例為 11%。在研究A8081007 中， 2.9%接受 XALKORI 膠囊治療的患者出現了 3 級暈厥， 接受化療的患者未出現此類事件。歐盟說明書也報告了，直到開始治療後數周，克唑替尼才對心率下降產生全面影響。
儘可能避免克唑替尼與其他已知可引起心動過緩的藥物（如 β-受體阻滯劑、維拉帕米和地爾硫卓之類的非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛）同時使用。應定期監測心率和血壓。如果出現不會
危及生命的症狀性心動過緩，暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復為無症狀性心動過緩或心率為 60 bpm 或以上，重新評估合併用藥，並調整克唑替尼膠囊的劑量。如果克唑替尼膠囊引起危及生命的心動過緩，應永久停用本藥；如果與已知可引起心動過緩或低血壓的合併用藥有關，應暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復為無症狀性心動過緩或心率為 60 bpm 或以上，如果可以停用或調整合併用藥的劑量，則可在頻繁監測下繼續使用克唑替尼膠囊 250 mg，每日一次 （見【用法用量】和【不良反應】） 。
胚胎毒性
根據克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用後可能會給胎兒帶來傷害。在大鼠非臨床研究中，在暴露量約等於人體臨床推薦劑量（250 mg，每日兩次）時克唑替尼膠囊具有胚胎毒性和胎兒毒性。目前
尚未針對妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進行充分且良好對照的研究。若在妊娠期間服用克唑替尼膠囊，或患者在服藥期間懷孕，則應告知其該藥對胎兒的潛在危害 （見【孕婦及哺乳期婦女用藥】 ） 。
ALK 檢測
2013 年 6 月發布的《中國間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌診斷專家共識》（2013 版）、《中國表皮生長因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南》
（2013 版）推薦，目前針對 ALK 融合基因檢測常用的方法主要有 3 種：螢光原位雜交（FISH）、基於聚合酶鏈反應（PCR）擴增基礎上的技術和針對融合蛋白表達的免疫組織化學法（IHC）。應根據目
前 ALK 融合基因檢測各種方法的優缺點、臨床樣本的特點和實驗室的條件，按合理的檢測流程，選擇合適的檢測方法。
在選擇使用克唑替尼治療的患者時，必須由受過培訓的專業技術人員採用經充分驗證過的檢測方法診斷為 ALK 陽性非小細胞肺癌（NSCLC）。在臨床研究 A8081005、A8081007 及 A8081014 中使用的是
雅培貿易（上海） 有限公司的 ALK 基因重組檢測試劑盒(螢光原位雜交法)(Vysis ALK Break Apart FISHProbe Kit)。在中國，羅氏診斷產品（上海）有限公司的 Ventana anti-ALK 抗體診斷試劑盒（免疫組織化學法）、雅培貿易（上海）有限公司的 ALK 基因重組檢測試劑盒(螢光原位雜交法)及廈門艾德生物醫藥科技有限公司的 EML4-ALK 融合基因檢測試劑盒 （螢光 PCR 法） 均已經獲得 CFDA 批准用於 ALK融合基因的檢測。
此外，歐盟說明書**中還報告了以下注意事項：
中性粒細胞減少症和白細胞減少症
3 級或 4 級中性粒細胞減少症是克唑替尼臨床研究 （研究 A8081007、 研究 A8081001 和研究 A8081005）報告的很常見的不良事件（6%-13%）。3 級或 4 級白細胞減少症是常見的不良事件（2%）（見【不良反應】） 。克唑替尼的臨床研究中出現發熱性中性粒細胞減少症的患者少於 1%。應在每月和出現臨床指征時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數，如果出現 3 級或 4 級異常或出現發熱或感染，應更加頻繁地重複檢查 （見【用法用量】）。
胃腸道穿孔
在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在賽可瑞上市後使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報告 （見【不良反應】） 。
有胃腸道穿孔風險（憩室炎史、腫瘤轉移至胃腸道、合併使用有確定的胃腸道穿孔風險的藥物）的患者應慎用克唑替尼。
出現胃腸道穿孔的患者應停用克唑替尼。應告知患者胃腸道穿孔的最初體徵，並建議患者在出現胃腸道穿孔時迅速就醫。
視覺影響
參與研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 的患者出現視覺異常。如果視覺異常持續出現或加劇，應考慮進行眼科檢查（如：視敏度、眼底檢查和裂隙燈檢查）（見【不良反應】）。
非腺癌成分的 NSCLC
有關具有非腺癌成分的 ALK 陽性 NSCLC 患者的資料有限。
** 需要特別說明的是，由於不同審評機構（FDA 以及 EMA）所選擇統計數據的計算方式不同，因此美國說明書與歐盟說明書中的數據也顯示有些許差異。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦
基於克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用可能會給胎兒帶來傷害。目前尚無對妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進行足夠的且良好對照的研究。在大鼠的非臨床研究中，在暴露於近似於人體臨床推薦劑量（250 mg，每日兩次）的情況下具有胚胎毒性和胎兒毒性。對器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克唑替尼，以研究藥物對胚胎/胎兒發育的影響。當大鼠用藥為50 mg/kg/天時（根據曲線下面積，大約
為推薦人體臨床用藥劑量的 0.6 倍），出現著床後流產增加。當大鼠用藥劑量達 200 mg/kg/天（根據曲線下面積，大約為推薦人體臨床劑量時的 2.7 倍）或家兔用藥劑量達 60 mg/kg/天（曲線下面積約為推薦人體臨床劑量時的 1.6 倍）時，胚胎的體重有所降低，但未出現致畸作用。
育齡婦女在服用克唑替尼膠囊進行治療時應儘量避免懷孕。
服用本藥的育齡婦女或服用本藥的育齡婦女的伴侶，在治療過程中以及完成治療至少 90 天內應採取適當的方法進行避孕。若在妊娠期間服用本藥，或患者或其伴侶在用藥期間懷孕，則應告知其本品對胎
兒具有潛在危害。
哺乳期婦女
目前尚不明確克唑替尼及其代謝物是否會從乳汁中分泌。由於多數藥物通常都會從乳汁中分泌，以及嬰兒若暴露於克唑替尼會發生潛在的嚴重不良反應，因此，決定哺乳期婦女是否終止哺乳或停止用藥
非常重要。
基於克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用可能會給胎兒帶來傷害。目前尚無對妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進行足夠的且良好對照的研究。在大鼠的非臨床研究中，在暴露於近似於人體臨床推薦劑量（250 mg，每日兩次）的情況下具有胚胎毒性和胎兒毒性。對器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克唑替尼，以研究藥物對胚胎/胎兒發育的影響。當大鼠用藥為50 mg/kg/天時（根據曲線下面積，大約
為推薦人體臨床用藥劑量的 0.6 倍），出現著床後流產增加。當大鼠用藥劑量達 200 mg/kg/天（根據曲線下面積，大約為推薦人體臨床劑量時的 2.7 倍）或家兔用藥劑量達 60 mg/kg/天（曲線下面積約為推薦人體臨床劑量時的 1.6 倍）時，胚胎的體重有所降低，但未出現致畸作用。
育齡婦女在服用克唑替尼膠囊進行治療時應儘量避免懷孕。
服用本藥的育齡婦女或服用本藥的育齡婦女的伴侶，在治療過程中以及完成治療至少 90 天內應採取適當的方法進行避孕。若在妊娠期間服用本藥，或患者或其伴侶在用藥期間懷孕，則應告知其本品對胎
兒具有潛在危害。
哺乳期婦女
目前尚不明確克唑替尼及其代謝物是否會從乳汁中分泌。由於多數藥物通常都會從乳汁中分泌，以及嬰兒若暴露於克唑替尼會發生潛在的嚴重不良反應，因此，決定哺乳期婦女是否終止哺乳或停止用藥
非常重要。
兒童用藥
目前尚無兒科患者使用克唑替尼膠囊的有效性和安全性數據。 研究發現， 給予幼鼠克唑替尼 150 mg/kg/天，每日一次，連續 28 天后（根據曲線下面積，大約為 5.4 倍的推薦人體臨床劑量） ，其長骨生長過程中骨形成減少。關於兒科患者的其他潛在毒性，尚未在幼年動物中進行評價。
老年用藥
研究A8081007中有27例 （16%） 接受克唑替尼膠囊治療的患者年齡為65歲或65歲以上； 研究A8081005中有 152 例（16%）為 65 歲或 65 歲以上；研究 A8081001 中有 16 例（13%）為 65 歲或 65 歲以上。未見這些患者與年輕患者在安全性或有效性方面存在總體差異。
藥物相互作用
可能會增加克唑替尼血藥濃度的藥物
克唑替尼與 CYP3A 強抑制劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度升高 （參見【藥代動力學】） 。應避免合併使用下列 CYP3A 強抑制劑（包括但不僅限於）：阿扎那韋、克拉黴素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、克拉黴素、泰利黴素、醋竹桃黴素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能會增加克唑替尼的血藥濃度，應避免同時食用。與中度 CYP3A 抑制劑合併用藥
時應謹慎。
可能會降低克唑替尼血藥濃度的藥物
克唑替尼與 CYP3A 強誘導劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度降低 （參見【藥代動力學】） 。應避免合併使用下列 CYP3A 強誘導劑（包括但不僅限於）：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福布丁和聖約翰草 。
克唑替尼可能改變其血藥濃度的藥物
克唑替尼在體內或體外均可抑制 CYP3A （參見【藥代動力學】） 。服用克唑替尼的患者應避免與治療指數較窄的 CYP3A 底物（包括但不限於阿芬太尼、環孢黴素、雙氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）合併使用。如果服用克唑替尼膠囊的患者需要合併使用這些治療指數較窄的 CYP3A 底物，可能需要減少 CYP3A 底物的劑量，因為藥物合用可產生不良反應。
克唑替尼與 CYP3A 強抑制劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度升高 （參見【藥代動力學】） 。應避免合併使用下列 CYP3A 強抑制劑（包括但不僅限於）：阿扎那韋、克拉黴素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、克拉黴素、泰利黴素、醋竹桃黴素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能會增加克唑替尼的血藥濃度，應避免同時食用。與中度 CYP3A 抑制劑合併用藥
時應謹慎。
可能會降低克唑替尼血藥濃度的藥物
克唑替尼與 CYP3A 強誘導劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度降低 （參見【藥代動力學】） 。應避免合併使用下列 CYP3A 強誘導劑（包括但不僅限於）：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福布丁和聖約翰草 。
克唑替尼可能改變其血藥濃度的藥物
克唑替尼在體內或體外均可抑制 CYP3A （參見【藥代動力學】） 。服用克唑替尼的患者應避免與治療指數較窄的 CYP3A 底物（包括但不限於阿芬太尼、環孢黴素、雙氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）合併使用。如果服用克唑替尼膠囊的患者需要合併使用這些治療指數較窄的 CYP3A 底物，可能需要減少 CYP3A 底物的劑量，因為藥物合用可產生不良反應。
藥物過量
目前尚無已知的克唑替尼膠囊藥物過量的病例。目前尚無克唑替尼膠囊解毒劑。
臨床試驗
隨機對照研究-研究 A8081007
一項隨機、多中心、開放、活性藥物對照研究（A8081007）證明了克唑替尼膠囊單藥治療 347 例 ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌患者的療效和安全性。在該研究中，患者之前接受過一種含鉑化療方案的
治療。主要療效結果為經獨立影像學評價（IRR）確定的無進展生存期（PFS） 。其他療效結果包括經獨立影像學評價的客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS） 。
患者被隨機分配接受克唑替尼治療（口服 250 mg，每日兩次） （n=173）或化療（n=174） 。化療包括培美曲塞 500 mg/m 2 （如果此前未接受過培美曲塞治療；n=99）或多西他賽 75 mg/m 2 （n=72） ，靜脈給藥（IV） ，21 天為一個治療周期。兩個治療組的患者都繼續治療直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再有臨床獲益為止。隨機分組按 ECOG 體力狀態評分（0-1，2）、腦部轉移（存在，不存在）和先前 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑治療（是，否）進行分層。在隨機分組之前，患者需診斷確認為 ALK 陽性的非小細胞肺癌，使用經 FDA 批准的檢測探針試劑盒 Vysis ALK Break-Apart FISH（螢光原位雜交）鑑定。
總體研究人群的人口統計學特徵為：56%為女性，中位年齡為 50 歲，基線 ECOG 體力狀態評分為 0 分（39%）或 1 分（52%） ，白人占 52%，亞洲人占 45%，4%患者吸菸，33%患者有吸菸史，63%患者從
不吸菸。至少 95%的患者疾病特徵為轉移性，至少 93%患者的腫瘤組織類型為腺癌。
研究 A8081007 結果證明，接受克唑替尼膠囊治療的患者，其無進展生存期顯著改善，且具有統計學意義。總生存數據兩組未顯示統計學差異，因最初被隨機分配到化療組的 112 例（64%）患者在疾病進展後交叉接受了克唑替尼膠囊治療，不能排除交叉治療對於結果的影響。且目前總生存數據尚不成熟。療效結果總結於表 5 和圖 1 中。
表 5. ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌-療效結果
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111024450847.jpg
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111025260114.jpg
A8081007 研究中中國受試者的療效信息（數據截至 2012 年 3 月 30 日）
研究 A8081007 中， 29 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌 （經 Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測鑑定）中國（包括中國大陸、台灣和香港）患者被隨機分配接受克唑替尼治療（12 例，口服 250 mg，每日兩次）或化療（17 例）。其療效結果與總體人群觀察到的結果一致。中國受試者中，隨機接受克唑替尼膠囊治療和化療患者的中位無進展生存期分別為 5.6 個月（95% CI: 2.9, 8.5）和 1.5 個月（95% CI: 1.3,4.0）。風險比率為 0.07（95% CI: 0.01, 0.52），P 值為 0.0006（單側，基於分層對數秩檢驗）。分析時，克唑替尼膠囊治療組和化療組分別有 8 例（66.7%） （6 例疾病進展，2 例死亡）和 15 例（88.2%） （14例疾病進展，1 例死亡）PFS 事件數；分別有 4 例（33.3%）和 0 例（0%）仍在隨訪。根據獨立影像學評價，與化療組相比，克唑替尼膠囊也顯著提高客觀緩解率，P 值為 0.0019（雙側分層檢驗）。隨機分配接受克唑替尼治療和化療患者的客觀緩解率分別為 75%（95% CI: 43%, 95%）和 6%（95% CI: 0.1%,29%），中位緩解持續時間分別為 24.1 周和 5.6 周。
單臂研究-研究 A8081005 和研究 A8081001
兩項多國家、單臂研究（研究 A8081005 和研究 A8081001）證明了克唑替尼膠囊單藥治療 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌的安全性和抗癌活性。兩項研究的主要結果均為研究人員根據實體瘤療效評價標
準（RECIST）評估的客觀緩解率。兩項研究中患者均口服 250 mg 克唑替尼膠囊，每日兩次。
在研究 A8081005 （n=934） 中， 57%為女性， 中位年齡為 52 歲， 基線 ECOG 體力狀態評分為 0/1 分 （82%）或 2/3 分（18%），白人占 52%，亞洲人占 44%，4%患者吸菸，30%患者有吸菸史，66%患者從不吸菸。92%患者的疾病特徵為轉移性；94%的患者被組織結構分類為腺癌。
研究 A8081005 中接受克唑替尼膠囊治療的 934 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者中，765 例經Vysis ALK Break-Apart FISH（螢光原位雜交）探針試劑盒確定為 ALK 陽性，且腫瘤緩解可評估；人口統計學特徵與該研究的總體人群相似。他們的中位治療持續時間為 5.5 個月。據研究人員評估，有 8例患者完全緩解，357 例患者部分緩解，客觀緩解率為 48%（95% CI：44%，51%），中位緩解持續時間為 11.0 個月。
A8081005 研究中中國受試者的療效信息（數據截至 2013 年 11 月 30 日）
研究 A8081005 中， 209 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌 （經 Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測鑑定）中國（包括中國大陸、台灣和香港）患者接受克唑替尼治療（起始劑量 250 mg，每日兩次），且腫瘤緩解可評估。 這些患者中， 有 2 例患者完全緩解， 96 例患者部分緩解， 客觀緩解率為 47% （95% CI: 40%,54%），中位緩解持續時間為 36.0 周。觀察到 157 例（75.1%）PFS 事件數131 例疾病進展，26 例死亡） ，中位無進展生存期為 6.9 個月（95% CI: 5.5, 8.3） ，仍有 31 例（14.8%）患者在隨訪。
在研究 A8081001 （n=119） 中， 50%為女性， 中位年齡為 51 歲， 基線 ECOG 體力狀態評分為 0 分 （35%）或 1 分（53%），白人占 62%，亞洲人占 29%，不到 1%的患者吸菸，27%患者有吸菸史，72%患者從不吸菸。96%的患者疾病特徵為轉移性；98%的患者癌症組織結構分類為腺癌，且 13%患者既往未因疾病轉移接受過全身治療。
在研究 A8081001 中，119 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者接受克唑替尼膠囊治療，中位治療持續時間為 32 周。根據研究人員的評估，客觀緩解率為 61%（95% CI：52%，70%），中位緩解持續
時間為 11.1 個月。
尚有 2 項包括中國患者的隨機對照國際多中心臨床研究正在進行中：
研究 A8081014 是一項隨機、對照、開放的 III 期研究，比較了以 250 mg BID 起始劑量口服克唑替尼與培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑化療一線治療晚期 ALK 陽性非鱗狀 NSCLC 的安全有效性。計畫入組334 例患者以 1：1 比例隨機分配至 A 組（克唑替尼）或 B 組（化療：培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）
中。預計 2015 年第 4 季度完成。
研究 A8081029 是一項正在進行的多中心、隨機、對照、開放的 III 期研究，在既往未經治療的東亞ALK 陽性晚期非鱗狀 NSCLC 患者中比較了克唑替尼與化療（即培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）的安
全有效性。入組患者來自中國、台灣、香港、泰國和馬來西亞。計畫入組 200 例患者按 1：1比例隨機分配至 A 組（克唑替尼）或 B 組（化療：培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）中。其中，150 例患者來自中國，而其餘 50 例患者來自其他亞洲國家。預計 2015 年第 4 季度完成。
本品是按照有條件批准程式獲準註冊上市，這意味著申辦方後續需提供進一步的臨床研究數據包括在ALK 陽性 NSCLC 患者中進行的與標準化療比較的隨機對照研究結果， CFDA 將每半年到一年對更新的
研究信息進行評價，並將必要的更新信息納入說明書中。
一項隨機、多中心、開放、活性藥物對照研究（A8081007）證明了克唑替尼膠囊單藥治療 347 例 ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌患者的療效和安全性。在該研究中，患者之前接受過一種含鉑化療方案的
治療。主要療效結果為經獨立影像學評價（IRR）確定的無進展生存期（PFS） 。其他療效結果包括經獨立影像學評價的客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS） 。
患者被隨機分配接受克唑替尼治療（口服 250 mg，每日兩次） （n=173）或化療（n=174） 。化療包括培美曲塞 500 mg/m 2 （如果此前未接受過培美曲塞治療；n=99）或多西他賽 75 mg/m 2 （n=72） ，靜脈給藥（IV） ，21 天為一個治療周期。兩個治療組的患者都繼續治療直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再有臨床獲益為止。隨機分組按 ECOG 體力狀態評分（0-1，2）、腦部轉移（存在，不存在）和先前 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑治療（是，否）進行分層。在隨機分組之前，患者需診斷確認為 ALK 陽性的非小細胞肺癌，使用經 FDA 批准的檢測探針試劑盒 Vysis ALK Break-Apart FISH（螢光原位雜交）鑑定。
總體研究人群的人口統計學特徵為：56%為女性，中位年齡為 50 歲，基線 ECOG 體力狀態評分為 0 分（39%）或 1 分（52%） ，白人占 52%，亞洲人占 45%，4%患者吸菸，33%患者有吸菸史，63%患者從
不吸菸。至少 95%的患者疾病特徵為轉移性，至少 93%患者的腫瘤組織類型為腺癌。
研究 A8081007 結果證明，接受克唑替尼膠囊治療的患者，其無進展生存期顯著改善，且具有統計學意義。總生存數據兩組未顯示統計學差異，因最初被隨機分配到化療組的 112 例（64%）患者在疾病進展後交叉接受了克唑替尼膠囊治療，不能排除交叉治療對於結果的影響。且目前總生存數據尚不成熟。療效結果總結於表 5 和圖 1 中。
表 5. ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌-療效結果
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111024450847.jpg
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111025260114.jpg
A8081007 研究中中國受試者的療效信息（數據截至 2012 年 3 月 30 日）
研究 A8081007 中， 29 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌 （經 Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測鑑定）中國（包括中國大陸、台灣和香港）患者被隨機分配接受克唑替尼治療（12 例，口服 250 mg，每日兩次）或化療（17 例）。其療效結果與總體人群觀察到的結果一致。中國受試者中，隨機接受克唑替尼膠囊治療和化療患者的中位無進展生存期分別為 5.6 個月（95% CI: 2.9, 8.5）和 1.5 個月（95% CI: 1.3,4.0）。風險比率為 0.07（95% CI: 0.01, 0.52），P 值為 0.0006（單側，基於分層對數秩檢驗）。分析時，克唑替尼膠囊治療組和化療組分別有 8 例（66.7%） （6 例疾病進展，2 例死亡）和 15 例（88.2%） （14例疾病進展，1 例死亡）PFS 事件數；分別有 4 例（33.3%）和 0 例（0%）仍在隨訪。根據獨立影像學評價，與化療組相比，克唑替尼膠囊也顯著提高客觀緩解率，P 值為 0.0019（雙側分層檢驗）。隨機分配接受克唑替尼治療和化療患者的客觀緩解率分別為 75%（95% CI: 43%, 95%）和 6%（95% CI: 0.1%,29%），中位緩解持續時間分別為 24.1 周和 5.6 周。
單臂研究-研究 A8081005 和研究 A8081001
兩項多國家、單臂研究（研究 A8081005 和研究 A8081001）證明了克唑替尼膠囊單藥治療 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌的安全性和抗癌活性。兩項研究的主要結果均為研究人員根據實體瘤療效評價標
準（RECIST）評估的客觀緩解率。兩項研究中患者均口服 250 mg 克唑替尼膠囊，每日兩次。
在研究 A8081005 （n=934） 中， 57%為女性， 中位年齡為 52 歲， 基線 ECOG 體力狀態評分為 0/1 分 （82%）或 2/3 分（18%），白人占 52%，亞洲人占 44%，4%患者吸菸，30%患者有吸菸史，66%患者從不吸菸。92%患者的疾病特徵為轉移性；94%的患者被組織結構分類為腺癌。
研究 A8081005 中接受克唑替尼膠囊治療的 934 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者中，765 例經Vysis ALK Break-Apart FISH（螢光原位雜交）探針試劑盒確定為 ALK 陽性，且腫瘤緩解可評估；人口統計學特徵與該研究的總體人群相似。他們的中位治療持續時間為 5.5 個月。據研究人員評估，有 8例患者完全緩解，357 例患者部分緩解，客觀緩解率為 48%（95% CI：44%，51%），中位緩解持續時間為 11.0 個月。
A8081005 研究中中國受試者的療效信息（數據截至 2013 年 11 月 30 日）
研究 A8081005 中， 209 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌 （經 Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測鑑定）中國（包括中國大陸、台灣和香港）患者接受克唑替尼治療（起始劑量 250 mg，每日兩次），且腫瘤緩解可評估。 這些患者中， 有 2 例患者完全緩解， 96 例患者部分緩解， 客觀緩解率為 47% （95% CI: 40%,54%），中位緩解持續時間為 36.0 周。觀察到 157 例（75.1%）PFS 事件數131 例疾病進展，26 例死亡） ，中位無進展生存期為 6.9 個月（95% CI: 5.5, 8.3） ，仍有 31 例（14.8%）患者在隨訪。
在研究 A8081001 （n=119） 中， 50%為女性， 中位年齡為 51 歲， 基線 ECOG 體力狀態評分為 0 分 （35%）或 1 分（53%），白人占 62%，亞洲人占 29%，不到 1%的患者吸菸，27%患者有吸菸史，72%患者從不吸菸。96%的患者疾病特徵為轉移性；98%的患者癌症組織結構分類為腺癌，且 13%患者既往未因疾病轉移接受過全身治療。
在研究 A8081001 中，119 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者接受克唑替尼膠囊治療，中位治療持續時間為 32 周。根據研究人員的評估，客觀緩解率為 61%（95% CI：52%，70%），中位緩解持續
時間為 11.1 個月。
尚有 2 項包括中國患者的隨機對照國際多中心臨床研究正在進行中：
研究 A8081014 是一項隨機、對照、開放的 III 期研究，比較了以 250 mg BID 起始劑量口服克唑替尼與培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑化療一線治療晚期 ALK 陽性非鱗狀 NSCLC 的安全有效性。計畫入組334 例患者以 1：1 比例隨機分配至 A 組（克唑替尼）或 B 組（化療：培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）
中。預計 2015 年第 4 季度完成。
研究 A8081029 是一項正在進行的多中心、隨機、對照、開放的 III 期研究，在既往未經治療的東亞ALK 陽性晚期非鱗狀 NSCLC 患者中比較了克唑替尼與化療（即培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）的安
全有效性。入組患者來自中國、台灣、香港、泰國和馬來西亞。計畫入組 200 例患者按 1：1比例隨機分配至 A 組（克唑替尼）或 B 組（化療：培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）中。其中，150 例患者來自中國，而其餘 50 例患者來自其他亞洲國家。預計 2015 年第 4 季度完成。
本品是按照有條件批准程式獲準註冊上市，這意味著申辦方後續需提供進一步的臨床研究數據包括在ALK 陽性 NSCLC 患者中進行的與標準化療比較的隨機對照研究結果， CFDA 將每半年到一年對更新的
研究信息進行評價，並將必要的更新信息納入說明書中。
藥理毒理
藥理作用
克唑替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑， 包括 ALK、 肝細胞生長因子受體 （HGFR， c-Met） 、 ROS1 （c-cos）和 RON。易位可促使 ALK 基因引起致癌融合蛋白的表達。ALK 融合蛋白形成可引起基因表達和信號的激活和失調， 進而促使表達這些蛋白的腫瘤細胞增殖和存活。 克唑替尼在腫瘤細胞株中對 ALK、 ROS1和 c-Met 在細胞水平檢測的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用，對表達 EML4-ALK 或 NPM-ALK 融合蛋白或 c-Met 的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。
毒理研究
遺傳毒性：克唑替尼體外中國倉鼠卵巢細胞微核試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠體內骨髓微核試驗結果均為陽性，Ames 試驗結果陰性。
生殖毒性：克唑替尼未開展特定動物試驗評價其對生育力的影響。大鼠重複給藥毒性試驗結果提示克唑替尼對人類生育力和生殖功能具有潛在損害作用。研究顯示，大鼠持續給藥 28 天，給藥劑量為>50
mg/kg/天時（AUC 約為推薦人臨床用藥劑量的 1.7 倍），雄性動物出現睪丸粗線期精母細胞退化。大鼠重複給藥 3 天，500 mg/kg/天時（AUC 約為推薦人臨床用藥劑量 10 倍），雌性動物出現卵泡單細胞壞死。
克唑替尼未進行致癌性試驗研究。
克唑替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑， 包括 ALK、 肝細胞生長因子受體 （HGFR， c-Met） 、 ROS1 （c-cos）和 RON。易位可促使 ALK 基因引起致癌融合蛋白的表達。ALK 融合蛋白形成可引起基因表達和信號的激活和失調， 進而促使表達這些蛋白的腫瘤細胞增殖和存活。 克唑替尼在腫瘤細胞株中對 ALK、 ROS1和 c-Met 在細胞水平檢測的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用，對表達 EML4-ALK 或 NPM-ALK 融合蛋白或 c-Met 的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。
毒理研究
遺傳毒性：克唑替尼體外中國倉鼠卵巢細胞微核試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠體內骨髓微核試驗結果均為陽性，Ames 試驗結果陰性。
生殖毒性：克唑替尼未開展特定動物試驗評價其對生育力的影響。大鼠重複給藥毒性試驗結果提示克唑替尼對人類生育力和生殖功能具有潛在損害作用。研究顯示，大鼠持續給藥 28 天，給藥劑量為>50
mg/kg/天時（AUC 約為推薦人臨床用藥劑量的 1.7 倍），雄性動物出現睪丸粗線期精母細胞退化。大鼠重複給藥 3 天，500 mg/kg/天時（AUC 約為推薦人臨床用藥劑量 10 倍），雌性動物出現卵泡單細胞壞死。
克唑替尼未進行致癌性試驗研究。
藥代動力學
吸收
口服單劑量克唑替尼，平均 4~6 小時克唑替尼的吸收達到峰值。每日服用 250 mg 克唑替尼兩次，15天內可達到並保持穩態血藥濃度，平均累積率為 4.8。當劑量超出每日兩次、每次 200~300 mg 的劑量範圍，穩態系統藥物暴露（Cmin 和 AUC）的增加略高於劑量的增加比例。
單劑量口服給藥 250 mg 後，克唑替尼的平均絕對生物利用度為 43%（範圍：32%~66%）。高脂膳食可使克唑替尼的 AUC inf 和 C max 降低約 14%。克唑替尼與食物同服或不同服均可。 （參見【用
法用量】） 。
分布
靜脈注射 50 mg 克唑替尼，藥物幾何平均分布容積（Vss）為 1772 升，說明藥物自血漿廣泛分布至組織內。
在體外克唑替尼與人體血漿蛋白結合率為 91%，與藥物濃度無關。體外研究表明克唑替尼為 P-糖蛋白（P-gp）的底物。血液-血漿濃度比率約為 1。
代謝
參與克唑替尼代謝消除的主要酶是 CYP3A4/5。 克唑替尼在人體的主要代謝途徑是哌啶環氧化得到克唑替尼醯胺和 O-脫羥產物，並在隨後的第二步中 O-脫羥產物形成共軛。
清除
克唑替尼單劑量給藥後，表觀終末半衰期為 42 小時。
健康志願者在服用單劑量 250 mg 放射物標記的克唑替尼後， 在其糞便和尿液中分別發現給藥劑量 63%和 22%的放射物標記的克唑替尼。糞便與尿液中克唑替尼原型藥物分別約占給藥劑量 53%和 2.3%。
克唑替尼 250 mg 每日兩次給藥後在穩態時的平均表觀清除率 （CL/F）（60 升/小時） 低於單劑量 250mg口服給藥後的（100 升/小時），可能歸因於克唑替尼多次給藥後 CYP3A 的自動抑制。
藥物相互作用
CYP3A 抑制劑
克唑替尼單劑量口服 150 mg，合併 CYP3A 強抑制劑酮康唑（200 mg，每日兩次），克唑替尼的 AUC inf和 C max 值與單獨服用克唑替尼相比，分別增加約 3.2 倍和 1.4 倍。但是目前尚未確立 CYP3A 抑制劑對穩態克唑替尼暴露量影響的大小 （參見【藥物相互作用】）。
CYP3A 誘導劑
克唑替尼單劑量口服 250 mg，合併服用 CYP3A 強誘導劑利福平（600 mg，每日一次），克唑替尼的AUC inf 和 C max 與單獨服用克唑替尼相比分別降低 82%和 69%。但是尚未確立 CYP3A 誘導劑對於穩態克唑替尼暴露量的影響的大小 （參見【藥物相互作用】） 。
提高胃內 PH 值的藥物
在正常受試者中，連續 5 日每日服用埃索美拉唑 40 mg 後，同時單劑量口服 250 mg 克唑替尼，未發現克唑替尼暴露量出現臨床相關變化（AUCinf 降低 10%，Cmax 無變化）。
CYP3A 底物
合用咪達唑侖與克唑替尼（每日兩次，每次 250 mg，連續服用 28 天）的患者的 AUC inf 與單獨口服咪達唑侖時相比增加了 3.7 倍，這表明克唑替尼是 CYP3A 的一種中度抑制劑（參見【藥物相互作用】）。
其他 CYP 底物
體外研究表明，儘管克唑替尼是 CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19 或 CYP2D6 等底物代謝的介導抑制劑，但在臨床上不會發生藥物相互作用。
克唑替尼是 CYP2B6 的體外抑制劑。因此，克唑替尼與主要經 CYP2B6 代謝的藥物合併使用時可能會增加其血藥濃度。
體外研究表明，儘管克唑替尼是 CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19 或 CYP3A 底物代謝的介導誘導劑，但在臨床上不會發生藥物相互作用。
UGT 底物
體外研究表明，儘管克唑替尼介導抑制屬於UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9或UGT2B7底物的藥物代謝，但在臨床上不會發生藥物相互作用。
轉運底物
在體外，臨床相關濃度的克唑替尼會抑制 P-糖蛋白（P-gp） 。 因此，當克唑替尼與屬於 P-糖蛋白底物的藥物合併使用時可能增加其血藥濃度。
體外研究表明，臨床相關濃度的克唑替尼會抑制肝臟攝取轉運蛋白、有機陽離子轉運蛋白 1（OCT1）、腎臟攝取轉運蛋白和有機陽離子轉運蛋白 2（OCT2）。因此，當克唑替尼與屬於 OCT1 或 OCT2 底物
的藥物合併使用時可能增加其血藥濃度。
體外研究發現， 臨床相關濃度的克唑替尼不會抑制人類肝臟攝取轉運蛋白 OATP1B1 或 OATP1B3 或者腎臟攝取轉運蛋白 OAT1 或 OAT3。
對其他轉運蛋白的作用
體外研究表明，臨床相關濃度的克唑替尼不會抑制肝臟外排膽鹽輸出泵轉運蛋白（BSEP）。
特殊人群
肝損害： 目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼的情況進行研究。由於克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。 臨床研究排除納入 AST 或 ALT>2.5 倍的正常值上限或由於腫瘤肝轉移而>5.0 倍正常值上限或總膽紅素>1.5 倍的正常值上限的患者。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應謹慎 。 對來自研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的數據進行群體藥代動力學分析表明，基線總膽紅素（0.1 至 2.1 mg/dL）或 AST 水平（7 至 124 U/L）不會對克唑替尼暴露量產生臨床相關影響。
腎損害： 研究 A8081007、A8081005、A8081001 中輕度（[CLcr]為 60 至 89 ml/分鐘，N=433）和中度（[CLcr]為 30 至 59 ml/分鐘，N=137）腎損害患者的穩態谷濃度進行群體藥代動力學分析，評估了克唑替尼的藥代動力學。輕度或中度腎損害不會對克唑替尼暴露量產生臨床相關影響。對 7 名無需透析的嚴重腎損害（CLcr<30 ml /分鐘）患者及 8 名腎功能正常（[CLcr] ≥ 90 ml/分鐘）的患者進行了一項研究。所有患者都接受 250 mg 單次口服劑量的克唑替尼膠囊。相對於腎功能正常的患者，嚴重腎損害患者的克唑替尼平均 AUC inf 和平均 C max 分別升高 79%和 34%。 且觀察到克唑替尼活性代謝產物的 AUCinf和 Cmax 也有類似變化 （見【用法用量】） 。
種族 ：亞洲患者（N=523）和非亞洲患者（N=691）的克唑替尼暴露量不存在臨床相關差異 。
年齡 ：根據研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的群體藥代動力學分析，年齡不會對克唑替尼的暴露量產生任何影響。
體重和性別 ：根據研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的群體藥代動力學分析，體重或性別不會對克唑替尼暴露量產生任何臨床相關影響。
心臟電生理
研究對服用克唑替尼 250 mg，每日兩次的所有患者的 QT 間期延長的可能性進行了評估。單劑給藥後，達穩態時連續採集患者的三份心電圖以評價克唑替尼對 QT 間期的影響。 通過對心電圖自動記錄的評估發現，1167 例患者中有 16 例（1.4%）QTcF≥500 ms（採用 Fridericia 法校正 QT） ，1136 例患者中有 51例（4.4%）其 QTcF 相比基線的增加≥60 ms。一項藥動學/藥效學分析表明 QTcF 增加具有濃度依賴性（見【注意事項】）。
口服單劑量克唑替尼，平均 4~6 小時克唑替尼的吸收達到峰值。每日服用 250 mg 克唑替尼兩次，15天內可達到並保持穩態血藥濃度，平均累積率為 4.8。當劑量超出每日兩次、每次 200~300 mg 的劑量範圍，穩態系統藥物暴露（Cmin 和 AUC）的增加略高於劑量的增加比例。
單劑量口服給藥 250 mg 後，克唑替尼的平均絕對生物利用度為 43%（範圍：32%~66%）。高脂膳食可使克唑替尼的 AUC inf 和 C max 降低約 14%。克唑替尼與食物同服或不同服均可。 （參見【用
法用量】） 。
分布
靜脈注射 50 mg 克唑替尼，藥物幾何平均分布容積（Vss）為 1772 升，說明藥物自血漿廣泛分布至組織內。
在體外克唑替尼與人體血漿蛋白結合率為 91%，與藥物濃度無關。體外研究表明克唑替尼為 P-糖蛋白（P-gp）的底物。血液-血漿濃度比率約為 1。
代謝
參與克唑替尼代謝消除的主要酶是 CYP3A4/5。 克唑替尼在人體的主要代謝途徑是哌啶環氧化得到克唑替尼醯胺和 O-脫羥產物，並在隨後的第二步中 O-脫羥產物形成共軛。
清除
克唑替尼單劑量給藥後，表觀終末半衰期為 42 小時。
健康志願者在服用單劑量 250 mg 放射物標記的克唑替尼後， 在其糞便和尿液中分別發現給藥劑量 63%和 22%的放射物標記的克唑替尼。糞便與尿液中克唑替尼原型藥物分別約占給藥劑量 53%和 2.3%。
克唑替尼 250 mg 每日兩次給藥後在穩態時的平均表觀清除率 （CL/F）（60 升/小時） 低於單劑量 250mg口服給藥後的（100 升/小時），可能歸因於克唑替尼多次給藥後 CYP3A 的自動抑制。
藥物相互作用
CYP3A 抑制劑
克唑替尼單劑量口服 150 mg，合併 CYP3A 強抑制劑酮康唑（200 mg，每日兩次），克唑替尼的 AUC inf和 C max 值與單獨服用克唑替尼相比，分別增加約 3.2 倍和 1.4 倍。但是目前尚未確立 CYP3A 抑制劑對穩態克唑替尼暴露量影響的大小 （參見【藥物相互作用】）。
CYP3A 誘導劑
克唑替尼單劑量口服 250 mg，合併服用 CYP3A 強誘導劑利福平（600 mg，每日一次），克唑替尼的AUC inf 和 C max 與單獨服用克唑替尼相比分別降低 82%和 69%。但是尚未確立 CYP3A 誘導劑對於穩態克唑替尼暴露量的影響的大小 （參見【藥物相互作用】） 。
提高胃內 PH 值的藥物
在正常受試者中，連續 5 日每日服用埃索美拉唑 40 mg 後，同時單劑量口服 250 mg 克唑替尼，未發現克唑替尼暴露量出現臨床相關變化（AUCinf 降低 10%，Cmax 無變化）。
CYP3A 底物
合用咪達唑侖與克唑替尼（每日兩次，每次 250 mg，連續服用 28 天）的患者的 AUC inf 與單獨口服咪達唑侖時相比增加了 3.7 倍，這表明克唑替尼是 CYP3A 的一種中度抑制劑（參見【藥物相互作用】）。
其他 CYP 底物
體外研究表明，儘管克唑替尼是 CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19 或 CYP2D6 等底物代謝的介導抑制劑，但在臨床上不會發生藥物相互作用。
克唑替尼是 CYP2B6 的體外抑制劑。因此，克唑替尼與主要經 CYP2B6 代謝的藥物合併使用時可能會增加其血藥濃度。
體外研究表明，儘管克唑替尼是 CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19 或 CYP3A 底物代謝的介導誘導劑，但在臨床上不會發生藥物相互作用。
UGT 底物
體外研究表明，儘管克唑替尼介導抑制屬於UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9或UGT2B7底物的藥物代謝，但在臨床上不會發生藥物相互作用。
轉運底物
在體外，臨床相關濃度的克唑替尼會抑制 P-糖蛋白（P-gp） 。 因此，當克唑替尼與屬於 P-糖蛋白底物的藥物合併使用時可能增加其血藥濃度。
體外研究表明，臨床相關濃度的克唑替尼會抑制肝臟攝取轉運蛋白、有機陽離子轉運蛋白 1（OCT1）、腎臟攝取轉運蛋白和有機陽離子轉運蛋白 2（OCT2）。因此，當克唑替尼與屬於 OCT1 或 OCT2 底物
的藥物合併使用時可能增加其血藥濃度。
體外研究發現， 臨床相關濃度的克唑替尼不會抑制人類肝臟攝取轉運蛋白 OATP1B1 或 OATP1B3 或者腎臟攝取轉運蛋白 OAT1 或 OAT3。
對其他轉運蛋白的作用
體外研究表明，臨床相關濃度的克唑替尼不會抑制肝臟外排膽鹽輸出泵轉運蛋白（BSEP）。
特殊人群
肝損害： 目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼的情況進行研究。由於克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。 臨床研究排除納入 AST 或 ALT>2.5 倍的正常值上限或由於腫瘤肝轉移而>5.0 倍正常值上限或總膽紅素>1.5 倍的正常值上限的患者。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應謹慎 。 對來自研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的數據進行群體藥代動力學分析表明，基線總膽紅素（0.1 至 2.1 mg/dL）或 AST 水平（7 至 124 U/L）不會對克唑替尼暴露量產生臨床相關影響。
腎損害： 研究 A8081007、A8081005、A8081001 中輕度（[CLcr]為 60 至 89 ml/分鐘，N=433）和中度（[CLcr]為 30 至 59 ml/分鐘，N=137）腎損害患者的穩態谷濃度進行群體藥代動力學分析，評估了克唑替尼的藥代動力學。輕度或中度腎損害不會對克唑替尼暴露量產生臨床相關影響。對 7 名無需透析的嚴重腎損害（CLcr<30 ml /分鐘）患者及 8 名腎功能正常（[CLcr] ≥ 90 ml/分鐘）的患者進行了一項研究。所有患者都接受 250 mg 單次口服劑量的克唑替尼膠囊。相對於腎功能正常的患者，嚴重腎損害患者的克唑替尼平均 AUC inf 和平均 C max 分別升高 79%和 34%。 且觀察到克唑替尼活性代謝產物的 AUCinf和 Cmax 也有類似變化 （見【用法用量】） 。
種族 ：亞洲患者（N=523）和非亞洲患者（N=691）的克唑替尼暴露量不存在臨床相關差異 。
年齡 ：根據研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的群體藥代動力學分析，年齡不會對克唑替尼的暴露量產生任何影響。
體重和性別 ：根據研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的群體藥代動力學分析，體重或性別不會對克唑替尼暴露量產生任何臨床相關影響。
心臟電生理
研究對服用克唑替尼 250 mg，每日兩次的所有患者的 QT 間期延長的可能性進行了評估。單劑給藥後，達穩態時連續採集患者的三份心電圖以評價克唑替尼對 QT 間期的影響。 通過對心電圖自動記錄的評估發現，1167 例患者中有 16 例（1.4%）QTcF≥500 ms（採用 Fridericia 法校正 QT） ，1136 例患者中有 51例（4.4%）其 QTcF 相比基線的增加≥60 ms。一項藥動學/藥效學分析表明 QTcF 增加具有濃度依賴性（見【注意事項】）。
貯藏
30°C 以下保存。
包裝
（1）HDPE 瓶裝；包裝規格：14 粒/瓶；28 粒/瓶；60 粒/瓶。
（2）PVC 鋁塑泡罩裝；包裝規格：10 粒/盒；30 粒/盒；60 粒/盒。
（2）PVC 鋁塑泡罩裝；包裝規格：10 粒/盒；30 粒/盒；60 粒/盒。
有效期
36個月
執行標準
進口藥品註冊標準 JX20120233
