《ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸對腎小球微循環的影響及其機制研究》是依託復旦大學，由顧勇擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸對腎小球微循環的影響及其機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：顧勇
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
當腎臟病進入慢性階段後，局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAS）的過度興奮，將啟動腎臟硬化過程，主要表現在腎小球硬化和腎間質纖維化，進而導致腎臟呈進行性、不可逆損傷。研究表明，當腎臟發生病變時，ACE/ACE2比值和Ang II/Ang-(1-7)比值的平衡將被破壞。本研究擬通過大鼠5/6腎大部分切除模型以及體外細胞培養，分別進行體內實驗和體外實驗觀察：內源性ACE2和Ang-(1-7)水平對腎小球血管生成調節通路以及腎小球硬化的影響以及與局部RAS的關係；了解外源性給予ACE2或Ang-(1-7)對抗ACE-Ang II-AT1軸的作用，或/和給予ARB藥物，單相/雙向阻斷經典RAS途徑對腎小球硬化病變程度的影響。本研究旨在探討ACE2-Ang(1-7)- Mas軸與經典RAS相互拮抗的作用機制，進而為慢性腎臟病臨床用藥提供理論實驗依據和新路徑。
結題摘要
ACE2-血管緊張素(l-7)-Mas軸具有對抗腎素-血管緊張素系統、抗增生和抗纖維化特性。本課題擬探討血管緊張素(1-7)單獨或聯合ARB藥物對腎臟損傷的保護作用。分別建立5/6腎切除大鼠、單腎切除聯合AngII輸注的腎小球硬化模型、子癇前期患者血清誘導的足細胞損傷等多種病理模型。研究結果顯示：（1）Ang-(1-7)和losartan均可顯著降低5/6腎大切SD大鼠的血壓，減少24h尿白蛋白及降低血清肌酐水平，改善腎小球硬化和間質纖維化，A779能部分阻斷losartan的上述保護作用，Ang-(1-7)減輕 5/6Nx大鼠腎小球硬化的機制可能與其抑制gp91phox的表達有關。（2）Ang-(1-7)能減輕AngII所致的小鼠腎小球硬化，表現為24h尿白蛋白和血清肌酐水平的降低、腎臟病理的改善及collagen I的減少，可能通過下調desmin表達，維持足細胞數目及抑制p91phox的表達有關。（3） AngII可引起體外培養的小鼠足細胞Mas蛋白的下調，Ang-(1-7)可改善AngII干預引起的足細胞裂孔膜蛋白CD2AP、podocin表達的下調，以及gp91phox的上調和Bcl-2/Bax蛋白表達下調，提示Ang-(1-7)可能通過NADPH氧化酶途徑及Bcl-2、Bax信號通路減輕AngII所致的足細胞損害及凋亡。這一保護作用可為Mas的阻斷劑A779所阻斷。（4）Ang-(l-7)可緩解子癇前期患者血清誘導的足細胞損傷，MAPK(p38、ERK1/2、JNK)的磷酸化增加可能是導致子癇前期患者血清誘導足細胞損傷的原因之一，Ang-(1-7)可通過部分抑制MAPK的磷酸化產生對足細胞的保護作用。（5）此外，我們的研究還進一步證實，EGFR抑制劑埃羅替尼（Erlotonib）在醛固酮誘導的腎臟損傷中的作用。體內外研究結果表明，埃羅替尼處理能明顯緩解醛固酮導致的腎臟損傷，抑制促纖維化因子α-SMA、TGF-β1及細胞外基質成分Ⅳ型膠原、纖連蛋白的表達，降低細胞的增生及遷移。醛固酮的促纖維化作用是通過ROS激活EGFR/ERK信號通路促進纖維化的產生，EGFR在其中發揮著重要的作用。綜上，本課題探討了ACE2-Ang(1-7)- Mas軸與經典RAS相互拮抗的作用機制,進而為慢性腎臟病臨床用藥提供理論實驗依據和新路徑。
