4-[4-氯-5-（3-氟-4-甲氧基苯基）-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺

4-[4-氯-5-（3-氟-4-甲氧基苯基）-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺，又稱西米考昔，通過抑制環氧合酶-2而顯示活性。國外臨床研究結果表明:其能治療骨關節炎,對疼痛也有效,是一療效確切的非甾體抗炎藥。

基本介紹

• 中文名：4-[4-氯-5-（3-氟-4-甲氧基苯基）-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺
• 別稱：西米考昔

簡介

4-[4-氯-5-（3-氟-4-甲氧基苯基）-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺，又稱西米考昔，通過抑制環氧合酶-2而顯示活性。國外臨床研究結果表明:其能治療骨關節炎,對疼痛也有效,是一療效確切的非甾體抗炎藥。

合成方法

第一步：N-叔丁基對乙醯氨基苯磺醯胺(2)的合成

在500mL三口瓶中,加入4-(乙醯氨基)苯磺醯氯30 g(128·5 mmol)、正庚烷300 mL,攪勻形成混懸液。於0℃下,滴加叔丁胺27mL(257mmol)、正庚烷100mL和乙二醇二甲醚50 mL的混合液,攪拌回流6 h,回收溶劑,用CHCl3溶解殘渣,過濾,用CHCl3, H2O和Et2O依次洗滌濾餅,乾燥,得粗品白色固體2(30·4 g),不須處理直接用於下一步反應。

第二步：N-叔丁基對氨基苯磺醯胺(3)的合成

把粗品2(30·4 g),KOH 24·5 g(437·5mmol),H2O(18mL)和MeOH(72mL)置於250mL三口瓶中,攪勻,回流反應2 h,再次加入H2O(72mL)繼續回流2 h,稍冷,減壓回收甲醇,用1mol·L-1HCl調節至pH值為8,用AcOEt提取得到的混懸液,無水Na2SO4乾燥,回收溶劑,得白色略黃固體, 50%乙醇-水溶液重結晶,得白色固體3(20·6 g,收率為70·3% )。

第三步：N-(3-氟-4-甲氧基苄叉)-4-(叔丁氨基磺醯基)苯胺(4)的合成

在100mL三口瓶中,加入N-叔丁基對氨基苯磺醯胺10 g(44mmol)、3-氟-4-甲氧基苯甲醛6·2 g(40mmol)和無水乙醇60mL,攪勻,溶解,滴加乙酸酐數滴,回流10 h,回收溶劑得到粗品4,不須處理直接用於下一步反應。

第四步：1-(叔丁氨基磺醯苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑(5)的合成

把粗品4,對甲苯磺醯甲基異腈11·7 g(60mmol),K2CO311·4 g(80mmol),MeOH(270mL)和DME(120mL)置於500mL三口瓶中,攪勻,回流反應3 h。除去溶劑,用CH2Cl2/鹽水溶解殘渣,分離有機層,用CH2Cl2萃取水相,合併有機相,無水Mg-SO4乾燥。濃縮,得到粗品,用Et2O洗滌數次,得白色固體5(12·0 g,收率為74·4% )。

第五步：1-(叔丁氨基磺醯苯基)-4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑(6)的合成

將中間體(5) 8·0 g(20 mmol)、N-氯琥珀醯亞胺2·8 g(21mmol)和CHCl3(60mL)混合後,攪拌下回流反應18 h,除去溶劑,用CH2Cl2溶解殘渣,並用1mol·L-1HCl、1mol·L-1NaOH和鹽水依次洗滌,合併有機相,無水MgSO4乾燥,回收溶劑,得白色略帶黃色的固體,用Et2O洗滌幾次,得白色固體6(6·95 g,收率為79·4% )。

第六步：4-[4-氯-5-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺(7)的合成

把化合物(6) 4·4 g(10mmol),HCl(24mL)和H2O(24mL)混合,加熱回流3 h。冷卻,過夜,析出沉澱,過濾得沉澱物,用H2O和CHCl3洗滌。70%乙醇水溶液重結晶,最後得白色固體7(3·1 g,收率81% )。