《湯姆叔叔的小屋》的一部分創作靈感來自喬賽亞·亨森（Josiah Henson）的自傳。亨森是一位黑人男性，他曾是奴隸主艾薩克·賴利（Isaac Riley）所擁有的一名奴隸，生活並勞作於馬里蘭州北貝塞斯達地區（North Bethesda, Maryland）的3,700英畝（15平方公里）菸草種植園中。1830年，亨森逃到了上加拿大省（即今安大略省），並擺脫了奴隸身份；此後，他協助了一些逃亡奴隸抵達該地，自己也過上了自給自足的生活，並寫出了他的回憶錄。斯托夫人自己也曾明確地承認，是亨森的作品啟發了她，從而讓她寫出了《湯姆叔叔的小屋》。當斯托夫人的書聞名於世後，亨森以《湯姆叔叔的回憶錄》（The Memoirs of Uncle Tom）為名再度發表了他的自傳，並在美國與歐洲得到了廣泛的傳播。斯托夫人在她的小說中借用了亨森家的名稱。亨森的家在1940年代成為了一座博物館，即今日安大略省德勒斯登（Dresden, Ontario）附近的湯姆叔叔的小屋歷史遺蹟。而亨森在奴隸時期所居住的那間小屋，至今還遺存在馬里蘭州的蒙哥馬利縣境內。
西奧多·德懷特·韋爾德（Theodore Dwight Weld）與格里姆克·西斯特斯（Grimké sisters）合著的《美國的奴隸制度：千人目擊證詞》（American Slavery As It Is: Testimony of a Thousand Witnesses）一書，亦被確認為小說的部分材料來源。斯托夫人也表示說，當她居住在與蓄奴的肯塔基州一河相隔的俄亥俄州辛辛那提市時，她曾採訪過大量逃亡至該地的奴隸，而此中獲得的材料後來亦成為了其小說的基礎。在辛辛那提市，有著一些地下鐵路秘密網路的廢奴主義支持者，他們積極於幫助那些從南方逃亡的奴隸。
在1853年發表的《湯姆叔叔小屋題解（A Key to Uncle Tom's Cabin）》一書中，斯托夫人提到了寫作這部小說的大量靈感與材料來源。斯托夫人發表《題解》這部寫實作品的原因，是為了支持她對奴隸制度惡行的主張。不過，後來的研究也指出，在出版《湯姆叔叔的小屋》之前，斯托夫人實際上並未閱讀過《題解》中提到的不少作品。
奧古斯丁·聖克萊爾（Augustine St. Clare），湯姆的第二位主人，小女孩伊娃的父親；是小說裡面最具同情心的奴隸主。聖克萊爾已然意識到了奴隸制度的罪惡，但卻還未能為割捨它所帶來的財富作好準備。在他的女兒死後，他變得更加地信奉宗教，並開始閱讀《聖經》給湯姆聽。但是，他的好意卻由於他的意外身亡而終成泡影。
因為斯托夫人認為母性是“所有美國人生活中的道德與倫理模範，”並相信，只有女性才擁有將美國從奴隸制的惡魔手中拯救出來的道德權威；這便是《湯姆叔叔的小屋》中表達出的另一個主題：女性的道德力量與聖潔。在書中，這種角色的例子有伊麗莎——一位帶著小兒子逃亡的黑奴（並最終與其全家團聚），或者小伊娃——她被視為一名“理想的基督徒”；正是通過這樣的角色，斯托夫人表明了這一觀點：女性能夠拯救她們身邊的人，哪怕是最不道義的人。但後來的評論也提到，斯托夫人筆下的女性角色一般都以家庭主婦的老套形象出現，而不是現實中的女性。此外，斯托夫人的小說“重申了女性所發揮的影響的重要性”，並為隨後幾十年里女權主義運動（women's rights movement）道路的鋪平作出了貢獻。
《湯姆叔叔的小屋》在英國也引起了公眾的巨大興趣。倫敦第一版出版於1852年5月，總計賣出了二十萬冊副本。美國內戰時期的駐英公使老查理斯·弗朗西斯·亞當斯（Charles Francis Adams, Sr.）後來曾談到：“1852年出版的《湯姆叔叔的小屋：卑賤者的生活》，在當時偶然的環境幫助下，對全世界造成了直接、可觀與印象深刻的影響，而這些影響比此前任何一本書所造成的影響更為巨大。”。
最著名的幾本反湯姆作品有威廉·吉爾摩·西姆斯（William Gilmore Simms）的《劍與梭（The Sword and the Distaff）》、瑪麗·亨德森·伊斯門（Mary Henderson Eastman）的《菲莉絲阿姨的小屋（Aunt Phillis's Cabin）》以及卡羅琳·李·亨茨的《種植園主的北方新娘（The Planter's Northern Bride）》，其中最後一位作者在辛辛那提時曾與斯托夫人有過一段親密的朋友關係。西姆斯的書出版於斯托夫人小說發表的幾個月後，其中的許多章節與議論都圍繞著辯駁斯托夫人的書及其觀點而展開。亨茨的小說出版於1854年，在當時曾廣受傳閱，但現在基本上已被遺忘了；這本小說通過描述一位嫁給南方奴隸主的北方婦女——一名廢奴主義者的女兒——的所見所聞，為奴隸制度進行了辯護。
在《湯姆叔叔的小屋》出版到南北戰爭爆發前的近十年間，總共有20到30部反湯姆作品面世。其中有兩本書的書名為《這才是湯姆叔叔的小屋》（Uncle Tom's Cabin As It Is，其一為W·L·史密斯所作，另一為C·H·威利作），此外，還有一本是約翰·彭德爾頓·甘迺迪（John Pendleton Kennedy）的作品。有超過一半的反湯姆作品都由白人女性寫成，西姆斯曾為此諷刺說：“讓一位南方女性去反駁北方女性（指斯托夫人）看起來是善惡應得的報應。”
戲劇改編
儘管《湯姆叔叔的小屋》是19世紀最暢銷的小說，但更多的美國人是通過舞台劇和音樂劇來了解到整個故事的，而不是通過原書。埃里克·洛特（Eric Lott）在他的《托米圖德斯叔叔：種族話劇與作品模式》（Uncle Tomitudes: Racial Melodrama and Modes of Production）中估計，至少有三百萬人曾觀看過這類演出，其數目是小說發表頭一年裡發售量的十倍之多。
情節劇（melodrama）與黑臉（blackface）雜秀（minstrel show）是這些舞台作品的共有元素。這些作品的政見有著巨大的差異——有一部分如實地反映了斯托夫人傷感的反奴隸制度的政見，另一部分則比較中性，甚至還有一些維護奴隸制度政見的作品。許多作品都蓄意地對黑人進行了種族諷刺；還有不少作品採用了史蒂芬·福斯特創作的歌曲（其中有“我的肯塔基故鄉（My Old Kentucky Home））”、“故鄉的親人（Old Folks at Home）”與“Massa's in the Cold Ground”。最著名的一出舞台作品是由喬治·艾肯（George Aiken (playwright)）與H·J·康韋（H.J. Conway）合編的。
1910年，美國維塔格拉夫製片廠製作了由J·斯圖爾特·布萊克頓（J. Stuart Blackton）導演並由尤金·馬林（Eugene Mullin）改編的三卷長電影。據《戲劇之鏡》（The Dramatic Mirror）上的描述，這部電影是電影史上的“一次明顯的革新”，也是“第一次一家美國公司”發布三盤膠捲的戲劇電影。在當時，一部一盤膠捲的“全長”影片長約15分鐘。這部電影由弗洛倫斯·圖爾納（Florence Turner）、瑪麗·富勒（Mary Fuller）、埃德溫·R·菲利普斯（Edwin R. Phillips）、弗洛拉·芬奇（Flora Finch）、熱納維耶芙·托賓（Genevieve Tobin）與小卡萊爾·布萊克韋爾（Carlyle Blackwell）主演。
在其後20年裡，至少有4部以上的電影改作問世。最後的一部默片版本發行於1927年，由哈里·A·波拉德（Harry A. Pollard）（他曾在1913年版的《湯姆叔叔的小屋》中飾演湯姆叔叔）導演。這部2小時長的電影花費了一年多的時間進行製作，也是默片時代預算花費第三多的電影（計180萬美元）。在這部電影中，黑人演員查爾斯·悉尼·吉爾平（Charles Sidney Gilpin）本是原定的湯姆叔叔飾演者，但卻由於他的“表演過於叛逆”而被製片廠取消了表演資格，並為詹姆斯·B·洛（James B. Lowe）所取代。這部電影與小說的一個不同的情節是，當湯姆叔叔死後，他變成了一個復仇的幽靈，並最終導致了賽門·勒格里的死亡。當時的黑人電台曾盛讚這部電影，但懼怕引起南方與白人電影觀眾激烈反應的製片廠，最終剪掉了爭議性的情景，包括影片開始時的黑奴拍賣會（其中，一位母親被迫與自己的幼子生生分離）。這部電影的劇本由波拉德、哈維·F·休（Harvey F. Thew）與A·P·揚格（A. P. Younger）改編，字幕由沃爾特·安東尼（Walter Anthony）撰寫；主要演員有：詹姆斯·B·洛、維吉尼亞·格雷（Virginia Grey）、喬治·西格曼（George Siegmann）、瑪加麗塔·菲舍爾（Margarita Fischer）、莫娜·雷（Mona Ray）與蘇泰文女士（Madame Sul-Te-Wan）。
在默片時代結束後的幾十年間，這部小說中的主題因被認為太過敏感而未被繼續拍成電影。1946年，米高梅曾決定將這部小說再次搬上銀幕，但卻由於全國有色人種協進會（National Association for the Advancement of Colored People）領導的抗議而無疾而終。
其他受《湯姆叔叔的小屋》影響的電影，還包括有：《漣漪（Dimples (film)）》（Dimples，1936年秀蘭·鄧波兒主演的電影）、“湯姆叔叔的叔叔”（“Uncle Tom's Uncle”，系列電影《我們這一夥（Our Gang）》在1926年的一集）、羅傑斯和哈默施泰因（Rodgers and Hammerstein）的音樂劇《國王與我》（其中有一場以傳統暹羅風格表演的芭蕾舞“托馬斯叔叔的小房子”，“Small House of Uncle Thomas”）以及《紐約黑幫》。其中，萊昂納多·迪卡普里奧與丹尼爾·戴-劉易斯飾演的角色加入了一場改編自《湯姆叔叔的小屋》的假想戰爭。
為了回應這些批評，斯托夫人於1853年發表了《湯姆叔叔的小屋題解（A Key to Uncle Tom's Cabin）》一書，以圖證明小說對奴隸制度描述的真實性。在這本書中，斯托詳述了《湯姆叔叔的小屋》中的每一位主角，提到了他們在“現實生活中的原型”，並同時對南方的奴隸制度進行了“比小說中更為凌厲的攻擊”。與小說一樣，《湯姆叔叔的小屋題解》也成為了一本暢銷書。需要提到的一點是，雖然斯托夫人聲稱《湯姆叔叔的小屋題解》中記錄了她先前所使用的參考來源，而在實際上，有不少作品都是在她發表小說之後才讀到的。
儘管在讀者中得到了肯定，但在其發表後的幾十年里，文藝評論家（Literary criticism）們都否定了《湯姆叔叔的小屋》以及其他感傷小說中展現出的這種風格，因為這類小說是由女性寫成，並過於突出地描寫了“女性多愁善感的情感”。一位文藝評論家認為，如果這部小說與奴隸制沒有關聯，“它不過就是一部普通的感傷小說”。另外一名評論家則將這本書描述為“基本上就是一堆苦力勞作出的毫無意義的碎片”。喬治·惠徹（George Whicher）在他的《美國文學史》（Literary History of the United States）中對這本書嗤之以鼻，將之斥為“周日學校小說”，並充滿著“露骨描述的情節、幽默與悲傷”。
然而，在1985年時，簡·湯普金斯（Jane Tompkins）在她的《傑出的設計：美國小說的文化成果》（In Sensational Designs: The Cultural Work of American Fiction）一書中改變了這一觀點。湯普金斯盛讚了其他評論家拒絕承認的感傷風格，並提出，感傷小說展現了女性的情感擁有改善世界的力量。她還認為，包括《湯姆叔叔的小屋》在內的，流行於19世紀的家庭小說，有著“理智的複雜性、雄心與機智”；而《湯姆叔叔的小屋》“對美國社會的批判要比霍桑與梅爾維爾這些更知名小說家的批評更具毀滅性。”
