鹽酸西地那非

鹽酸西地那非，商品名稱為萬艾可，主要成份為西地那非。本品能夠使使海綿體內平滑肌鬆弛，血液充盈。 臨床用於治療男性勃起功能障礙。

基本介紹

• 中文名：鹽酸西地那非
• 外文名：Sildenafil Citrate Tablets
• 漢語拼音：Juyuɑnsuɑn Xidinɑfei Piɑn
• 又名：“偉哥”

化學性質

本品主要成份為：枸櫞酸西地那非。其化學名稱為：1-{4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4,3d]嘧啶)]苯磺醯}-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽。

分子式：C22H30N6O4S·C6H8O7

分子量：666.70

性狀

本品為蘭色菱形薄膜衣。

枸櫞酸西地那非，又譯昔多芬，是一種研發治療心血管疾病藥物時意外發明出的治療男性勃起功能障礙藥物，一般以其商業用名Viagra（中國大陸註冊名萬艾可，台灣和香港註冊名威而鋼）廣為人知。不過相對於商品名西地那非在中國的俗名“偉哥”使用的更廣泛，影響也更大。由於輝瑞公司對西地那非享有專利權，因此該公司以西地那非的枸櫞酸鹽（檸檬酸鹽）所製造的萬艾可，是目前市面上唯一合法以西地那非作為主要成分的藥物。

發展歷史

西地那非由美國輝瑞製藥公司研發，最早是作為一個用於治療心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制劑而進入臨床研究的。研究者希望西地那非能夠通過釋放生物活性物質一氧化氮舒張心血管平滑肌，達到擴張血管緩解心血管疾病的目的。但是臨床研究顯示，西地那非對心血管的作用並不能達到研究人員的預期，作為一個心血管藥物，西地那非的表現是令人失望的，無法成長成為一個成功的治療藥物。1991年4月，西地那非的臨床研究正式宣告失敗，但受試者報告的一項副作用引起了研究人員的注意。研究員發現，治療者在領過試藥之後都不願意交出餘下的藥物。追查之下，發現這一種藥對病者的性生活有改善。在經輝瑞高層許可後，研究人員就西地那非對陰莖海綿體平滑肌的作用展開了研究，並於1998年3月27日獲得美國聯邦食品和藥品管理局的上市許可，成為令輝瑞公司名聲大噪的一個產品。

藥理毒理

西地那非是對環磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑。可用於治療*****勃起功能障礙（ED）。

1．作用機制

勃起的生理機制涉及性刺激過程中*****海綿體內一氧化氮（NO）的釋放。NO激活鳥苷酸環化酶導致環磷酸鳥苷（cGMP）水平增高，使海綿體內平滑肌鬆弛，血液充盈。

2．藥效學

（1）西地那非對*****勃起反應的作用。西地那非是高度選擇性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑，PDE5在*****海綿體中高度表達，而在其他組織中（包括血小板、血管和內臟平滑肌、骨骼肌），表達低下。西地那非通過選擇性抑制PDE5，增強一氧化氮(NO)-cGMP途徑，升高cGMP水平而導致*****海綿體平滑肌鬆弛，使勃起功能障礙患者對性刺激產生自然的勃起反應。勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。實驗顯示，藥效可持續至4小時，但反應較2小時時弱。

（2）西地那非對心肌的反應。不論正常或病變的心臟傳導組織、心肌細胞、內皮細胞、淋巴組織中均不存在PDE5，因而西地那非（PDE5抑制劑）無正性肌力作用，不能直接影響心肌收縮功能。

（3）西地那非對心臟參數的影響。正常男性志願者單劑口服西地那非100mg，未發生有臨床意義的心電圖改變。8位穩定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導管監測下，分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非，結果靜息狀態下，患者的收縮和舒張壓較基線時分別下降了7%和10%。靜息右心房、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心排出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。儘管此靜脈注射劑量較健康男性志願者單劑口服西地那非100mg的平均峰值血藥濃度高2～5倍，但患者運動時上述的血流動力學應答仍存在。

（4）西地那非對血壓的反應。健康男性患者單劑口服西地那非100mg，導致臥位血壓下降（平均最大幅度8.4/5.5mmHg）服藥後1～2小時血壓下降最明顯，服藥後8小時與安慰劑組無差別。25mg、50mg、100mg西地那非對血壓的影響相似，似與藥物劑量和血藥濃度無關。同時服用硝酸酯類藥物的患者降壓作用更大。低血壓（90/50mmHg）和硝酸酯類或提供硝酸根的藥物是套用西地那非的嚴格禁忌症。西地那非對血壓的最大作用發生在約給藥後1小時，即與藥物血漿峰值一致。因此，在西地那非的血漿藥物峰值濃度時，性活動可能誘發心臟事件。雖然西地那非引起的低血壓反應輕而短暫（一般4小時內血壓回到基線），但西地那非和硝酸酯類間的相互作用可產生明顯的和更長時間的血壓降低。西地那非半衰期短，24小時內（約6個半衰期）可洗脫藥物。美國心臟學院和美國心臟學會已明確指出24小時內使用過硝酸酯類藥物者禁用西地那非。

（5）西地那非對視覺的影響。研究表明，服用2倍於最大推薦劑量的藥物時，本品對視力、視網膜電流圖、眼壓和視乳頭大小無影響。可有一過性藍/綠顏色辨別異常。

無論單獨使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中，本品增強硝普鈉（NO供體）的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進行過類似的人體研究。

健康志願者單劑口服西地那非100mg後，精子的活動力和形態未受影響。

藥代動力學

西地那非口服後吸收迅速，絕對生物利用度約40%。其藥代動力學參數在推薦劑量範圍內與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主（細胞色素P450同功酶3A4途徑），生成一有活性的代謝產物，其性質與西地那非近似，細胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4）的強效抑制劑（如紅黴素、酮康唑、伊曲康唑）以及細胞色素P450（CYP450）的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時，可能會導致西地那非血漿水平升高。西地那非及其代謝產物的消除半衰期約4小時。空腹狀態給予25～100mg時，約1小時內達最大血漿濃度（Cmax）127～560ng/ml。西地那非或它的主要代謝產物N-去甲基代謝產物（N-desmethyl）對PDE5選擇性強度約為50%，蛋白結合率為96%。在總西地那非最大血漿濃度時，游離西地那非Cmax是22ng/ml。口服或靜脈給藥後，西地那非主要以代謝產物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80%），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13%）。

特殊人群的藥代動力學。

（1）老年人：健康老年志願者（≥65歲）的西地那非清除率降低，游離血藥濃度比年青健康志願者（18～45歲）約高40%。

（2）腎功能不全者：有輕度（肌酐清除率等於50～80ml/分）和中度（肌酐清除率等於30～49ml/分）腎損害的志願受試者，單劑口服西地那非50mg的藥代動力學沒有改變。重度腎損害（肌酐清除率等於≤30ml/分）的志願受試者，西地那非的清除率降低，與無腎臟受損的同年齡組志願者相比，藥時曲線下面積（AUC）和Cmax幾乎加倍。

（3）肝功能不全者：肝硬變（Child-Pugh 分級A級和B級）志願受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無肝損害的志願者相比，AUC和Cmax分別增高84%和47%。

因此，年齡65歲以上、肝功能損害、重度腎功能損害會導致血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25mg為宜。

適應症

用於治療勃起功能障礙（ED）。

用法用量

對大多數患者，推薦劑量為180mg，在性活動前約1小時服用；但在性活動前0.5～4小時內的任何時候服用均可。基於藥效和耐受性，劑量可增加至200mg（最大推薦劑量）或降低至125mg。每日最多服用1次。

下列因素與血漿西地那非水平（AUC）增加有關：年齡65歲以上（增加40%）、肝臟受損（如肝硬化，增加80%）、重度腎損害（肌酐清除率<30ml/分，增加100%）、同時服用強效細胞色素P450 3A4抑制劑（酮康唑、伊曲康唑增加200%）、紅黴素增加182%、沙奎那韋（saquinavir）增加210%。由於血漿水平較高可能同時增加藥效和不良事件發生率，故這些患者的起始劑量以125mg為宜。

研究表明，HIV蛋白酶抑制劑利托那韋（Ritonavir）可使西地那非血藥水平顯著增高（AUC增加了11倍）。有鑒於此，建議服用利托那韋的患者，每48小時內用藥劑量最多不超過125mg。

不良反應

頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞及視覺異常等。視覺異常為輕度和一過性的，主要表現為視物色淡、光感增強或視物模糊。

禁忌

服用任何劑型硝酸酯類藥物的患者，無論是規律或間斷服用，均為禁忌症。對西地那非（萬艾可）中任何成分過敏的患者禁用。

注意事項

西地那非-硝酸酯類影響血壓的相互作用，可從給藥開始持續到整個6小時的觀察期內。所以，在任何情況下，聯合給予西地那非和有機硝酸酯類或提供NO類藥物（如硝普鈉）均屬禁忌。

以下患者慎用西地那非：*****解剖畸形（如*****偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病），易引起*****異常勃起的疾病（如鐮狀細胞性貧血、多發性骨髓瘤、白血病）。其他治療勃起功能障礙的方法與本品合用的安全性和有效性尚未研究，不推薦聯合使用。

在已有心血管危險因素存在時，用藥後性活動有發生非致命性/致命性心臟事件的危險。在性活動開始時如出現心絞痛、頭暈、噁心等症狀，須終止性活動。國外批准本品上市後，有少量勃起時間延長（超過4小時）和異常勃起（痛性勃起超過6小時）的報告。如持續勃起超過4小時，患者應立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，*****組織將可能受到損害並可能導致永久性勃起功能喪失。

西地那非對性傳播疾病無保護作用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

【兒童用藥】

【老年患者用藥】

健康老年志願者（≥65歲）的西地那非清除率降低。血藥濃度較高，可能同時增加不良事件的發生，故起始劑量以25mg為宜。

藥物相互作用

1．其他藥物對西地那非的作用

體外實驗：

本品代謝主要通過細胞色素P450 3A4（主要途徑）和2C9（次要途徑）,故這些同功酶的抑制劑會降低西地那非的清除。

體內實驗：

健康志願者同時服用本品50mg和西咪替丁（一種非特異性細胞色素P450抑制劑）800mg，導致血漿內西地那非濃度增高56%。單劑西地那非100mg與細胞色素P4503A4的特異性抑制劑紅黴素（500mg，一日2次，共5天達到穩態）合用時，西地那非的藥時曲線下面積（AUC）升高182%； 單劑西地那非100mg與另一種CYP4503A4抑制劑HIV蛋白酶抑制劑saquinavir合用，達到穩態時（1200mg，一日3次），則後者的Cmax提高140%，AUC增加210%，西地那非不影響後者的藥代動力學；酮康唑、伊曲康唑等更強效的CYP4503A4抑制劑，上述作用可能更大；當與CYP450 3A4抑制劑 （如酮康唑、紅黴素、西咪替丁）合用時，西地那非的清除率降低。可預測同時服用CYP450 3A4的誘導劑（如利福平）將降低血漿西地那非水平。單劑抗酸藥（氫氧化鋁/氫氧化鎂）對本品生物利用度沒有影響；CYP450 2C9抑制劑（如甲苯磺丁脲、華法令）、CYP450 2D6抑制劑（如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環抗抑鬱藥）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等，對西地那非的藥代動力學沒有影響。襻利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產物（N-去甲基西地那非）的AUC增加62%，而非選擇性b-受體阻滯劑使其增加102%。這些對西地那非代謝產物的影響不會引起臨床變化。

2．西地那非對其他藥物的作用

體外實驗：

本品是一種細胞色素P450 1A2、2C9 、2C19、2D6 、2E1和3A4（IC50>150μM）的弱抑制劑，由於服用推薦劑量西地那非後其血漿峰濃度約為1μM，故西地那非不會改變這些同功酶作用底物的清除。

體內試驗：

高血壓患者同時服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰臥位收縮壓平均進一步降低8mmHg，舒張壓平均進一步降低7mmHg；未發現經CYP450 2C9代謝的甲苯磺丁脲（250mg）和華法林（40mg）與西地那非有明顯的相互作用；西地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血時間延長；健康志願者平均最大血漿酒精濃度為0.08%時，西地那非（50mg）不增強酒精的降壓作用；西地那非（100mg）不影響HIV蛋白酶抑制劑沙奎那韋（saquinavir）、利托那韋（ritonavir）穩態時的藥代動力學，後兩者都是CYP4503A4的底物。

【藥物過量】

當發生藥物過量時，應根據需要採取常規支持療法。因西地那非與血漿蛋白結合率高，故腎臟透析不會增加清除率。