《高血壓相關的線粒體新突變tRNA-Ala 5655T＞C的致病機理研究》是依託浙江大學，由蔣萍萍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：高血壓相關的線粒體新突變tRNA-Ala 5655T>C的致病機理研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：蔣萍萍
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
高血壓是一種複雜性疾病，由遺傳、環境因素或兩者相互作用所致，但其致病機制仍不清楚。線粒體DNA突變引起的線粒體功能障礙是導致高血壓病的重要原因之一，但一些重要位點突變導致線粒體功能障礙的機制尚未闡明。本課題在前期一母系遺傳的漢族高血壓家系中篩查、鑑定了一個新的有意義位點tRNA-Ala 5655T＞C.該位點位於mtRNA-Ala 5'端，是RNase P剪下位點。為此我們假設該突變影響線粒體內RNase P剪下效率而降低了穩態tRNA水平，致線粒體蛋白合成缺陷，呼吸鏈OXPHOS水平下降，最終致線粒體功能障礙。為驗證這一假說，我們擬在細胞水平上從遺傳、分子和生化多方面闡述新突變T5655C的功能及分子機制，並以提高穩態tRNA-Ala 水平為目標，探討AARS2對線粒體功能障礙的補償作用。本課題將進一步完善高血壓發生髮展的致病機制，並為母系遺傳高血壓的防治提供新思路。
結題摘要
高血壓是一種複雜疾病，由遺傳、環境或兩者相互作用所致。線粒體DNA突變引起的線粒體功能障礙是導致高血壓的重要原因之一，但一些重要位點突變導致線粒體功能障礙的分子機制尚未闡明。本課題在前期一個母系漢族高血壓家系中篩查到一個新的，有意義位點tRNAAla 5655T＞C。經擴大樣本篩查，我們又在另2個家系中驗證了此位點，在2000例患者中該位點發生頻率為0.14%，卻未在正常人群中檢測到。三個家系的高血壓患者均呈現母系遺傳特徵，說明線粒體5655T＞C突變與母系遺傳性高血壓相關。通過構建患者來源的轉線粒體細胞及細胞功能分析，我們發現突變改變了RNaseP對線粒體tRNAAla 前體的剪下效率，進而突變細胞線粒體內氨醯化tRNAAla 水平下降，穩態tRNAAla 水平降低，線粒體蛋白合成中含Ala密碼子多的ND1和ATP6蛋白下降顯著，最終導致線粒體功能障礙，具體表現為呼吸鏈功能、複合物I酶活和ATP合成下降，而胞內ROS增加。同時我們也發現高表達mtAlaRs對線粒體功能有一定修復作用。研究結果進一步完善高血壓發生髮展的致病機制，並為母系遺傳性高血壓的防治提供新思路。
