《2型糖尿病相關的線粒體tRNA突變的致病機理研究》是依託浙江大學，由王猛擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：2型糖尿病相關的線粒體tRNA突變的致病機理研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：王猛
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
2014年，20-79歲的中國人群中，糖尿病患者超過9600萬，診斷率僅為46.8％。同年超過120萬人死於糖尿病及其併發症。.部分2型糖尿病呈現母系遺傳規律, 因此人線粒體DNA突變可能是2型糖尿病發病的分子基礎之一。本項目擬對攜帶A14692G突變的兩個2型糖尿病家系和36個正常對照為研究對象，建立體外研究模型和細胞研究模型：（1）篩選線粒體tRNA中與2型糖尿病相關的新突變位點，並繪製線粒體tRNA基因在中國2型糖尿病人群中的突變頻譜，為臨床診斷提供新的靶點，為干預和遺傳諮詢等提供科學理論依據；（2）構建新突變位點的永生淋巴細胞系，保存珍貴的遺傳資源；（3）評估線粒體tRNA 突變及涉及的鹼基修飾在疾病中的作用，揭示線粒體相關的2型糖尿病致病的分子機制。（4）探索細胞內高表達氨基醯-tRNA合成酶對tRNA突變的拯救功能，為疾病治療、藥物研發等提供新的思路和參考依據。
結題摘要
部分2型糖尿病/耳聾等疾病呈現母系遺傳規律, 因此人線粒體DNA突變可能是2型糖尿病/耳聾等疾病發病的分子基礎之一。 本項目首先對攜帶A14692G突變的3個2型糖尿病/耳聾家系和正常對照為研究對象，建立了體外研究模型和細胞研究模型，從分子遺傳學、生物化學及細胞生物學的角度，首次將線粒體tRNA修飾缺陷與2型糖尿病/耳聾建立起聯繫，分析了線粒體A14692G突變對tRNAGlu及線粒體功能缺陷的影響； 此外，在對2070例母系遺傳相關疾病以及512例健康對照者的線粒體基因組進行了系統的突變篩查研究，根據突變位點保守性、是否影響tRNA結構功能穩定性，同時結合生化與細胞實驗，鑑定出47個與母系遺傳疾病相關的致病性突變位點，代表性位點之一的T3253C明顯降低了穩態下tRNALeu(UUR)的含量；同時作為氨基醯-tRNA合成酶可能的識別位點，突變還導致了Leu-tRNALeu水平的降低； 首次構建攜帶線粒體tRNA基因突變（m.15927 G＞A）的人臍靜脈內皮細胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells，HUVEC）轉線粒體細胞系作為新的細胞模型進行研究。 綜上所述，項目研究揭示了2型糖尿病/耳聾等線粒體相關疾病模型中tRNA突變致病的分子機制，並為線粒體基因突變致病的組織特異性研究提供了新的思路；為臨床診斷提供新的靶點，為干預和遺傳諮詢等提供科學理論依據。
