高強度Fas活化信號抑制T細胞凋亡及相關機制研究

《高強度Fas活化信號抑制T細胞凋亡及相關機制研究》是依託浙江大學，由蔡志堅擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：高強度Fas活化信號抑制T細胞凋亡及相關機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：蔡志堅
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

T細胞的免疫應答受著精細的控制。一方面在外界病原體入侵時，機體需要啟動有效的T細胞應答，清除入侵的病原體；另一方面，機體需要及時清除活化的T細胞，避免過度應答對機體造成損傷。Fas受體介導的細胞程式性死亡是誘導活化T細胞凋亡的主要機制。但Fas誘導的T細胞過度凋亡是否可導致T細胞應答不足，削弱機體的免疫防禦？我們前期實驗發現，高濃度Fas活化抗體能抑制Jurkat T細胞的凋亡。而這一作用與高強度的Fas信號能上調TRIF表達相關。同時，高強度的Fas信號能抑制Jurkat T細胞中活化的caspase-8水平。因此，我們推測TRIF可能與caspase-8競爭性結合到Fas胞內段，抑制caspase-8活化，從而減少Fas誘導的T細胞凋亡。本項目將進一步驗證我們這一科學假設並對相關機制進行深入探討。我們的研究成果將揭示活化T細胞如何有效保持自身存活，從而維持機體適度免疫反應的新機制。

結題摘要

Fas受體，又叫CD95，是死亡受體家族最主要的成員之一。當與其天然配體FasL相互作用之後，啟動細胞的死亡信號。在外來病原微生物特異性抗原引起的T細胞持續活化的過程中，活化的效應T細胞一方面介導對病原微生物的清除，另一方面可同時上調Fas和FasL的表達水平，增強對Fas誘導的凋亡的敏感性，抑制T細胞的過度活化。然而，Fas信號引起的細胞過度凋亡，也有可能導致效應T細胞的活化不足，從而無法有效清除入侵的病原微生物，削弱機體的防禦體系。因此，機體同樣可能通過某種機制去負向調控過度Fas信號引起的細胞凋亡。我們的研究結果發現，高強度Fas活化信號通過上調TRIF抑制Jurkat T細胞的凋亡，TRIF與caspase-8競爭性結合到DISC，從而抑制caspase-8的剪下與活化，並且高強度Fas活化信號通過抑制Syk激酶磷酸化來調節TRIF的泛素化降解。Fas信號引起的細胞過度凋亡，導致了效應T細胞的活化不足，從而削弱機體抵抗外來病原微生物入侵的能力，然通過本課題的研究，我們揭示了活化T細胞如何保持自身存活，從而維持機體適度免疫反應的新機制。