頭孢噻啶

頭孢噻啶，又名先鋒黴素Ⅱ，為頭孢噻吩的吡啶衍生物，白色或無色結晶性粉末，微臭，味苦，易溶於水，水溶液呈微酸性，不溶於乙醇及氯仿，抗菌譜、作用機制及用途與頭孢噻吩相似。

基本介紹

• 中文名：頭孢噻啶
• 外文名：cefaloridine
• CAS號：50-59-9
• 分子式：C19H17N3O4S2

化合物簡介

基本信息

中文名稱：頭孢噻啶

中文別名：先鋒黴素Ⅱ

英文名稱：cefaloridine

英文別名：Cefaloridinum;(6R,7R)-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;cephalomycin;Cefaloridina;Cephaloridin;Cefalorizin;Cepaloridin;Ceflorin;cephaloridine;Cephaloridine;Cephaloridinum;Cefaloridin;

CAS號：50-59-9

分子式：C₁₉H₁₇N₃O₄S₂

結構式：

分子量：415.48600

精確質量：415.06600

PSA：146.96000

LogP：0.01100

安全信息

危險品標誌 Xn

危險類別碼 42/43

安全說明 22-36/37-45

化合物相關藥品說明

作用與用途

頭孢噻啶基本與頭孢噻吩相似，但對革蘭陽性菌的作用較前者強，對大腸桿菌的作用亦較強，主要用於敏感菌所致的呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、泌尿道感染、膽道感染、胸腔腹腔感染，也可用於腦膜炎、敗血症、胸膜炎。注射後血中濃度較頭孢噻吩高，排泄亦較慢。

頭孢噻啶(圖2)

藥理作用

對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌、產酶金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌及革蘭陰性菌如大腸桿菌、流感嗜血桿菌、克雷白桿菌屬、奇異變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等有抗菌作用；對假單胞菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸球菌等無效。革蘭陰性菌可產生β-內醯胺酶分解而對其耐藥。

藥代動力學

頭孢噻啶應注射給藥，套用同量藥物，血清峰濃度比頭孢噻吩明顯為高。達峰時間為30min，消除半衰期為1.2～1.5h。頭孢噻啶在體內分布良好，但不易透過正常的血-腦脊液屏障，腦膜炎時，腦脊液中藥物濃度可為血清濃度的25%～50%，故對中樞性感染有效。膽汁濃度僅為血漿濃度的34%～50%。主要以藥物原形由尿液中排出，給藥後12h給藥劑量的80%由尿液排出。

適應症

套用于敏感菌所致的呼吸道、皮膚和軟組織、泌尿生殖系、膽道等感染以及腹膜炎、胸膜炎、敗血症、也可用於腦膜炎。本品為第一代頭孢菌素，抗菌譜與臨床用途與頭孢噻吩相似，但對革蘭陽性菌作用較頭孢噻吩強。與頭孢噻吩比較肌注後血濃度高，排泄較慢。

禁忌證

1.對頭孢菌素類過敏者禁用。

2.腎功能不全者禁用。

劑量與用法

成人，肌注1g～3g/日，分3～4次；靜注或靜滴2g～4g/日；鞘內50mg/次，1日或隔日1次。兒童，肌注每日30mg～60mg/kg，分3～4次；靜注或靜滴每日50mg～100mg/kg。

頭孢立定

副作用

1、與頭孢噻吩相似，但腎毒性較明顯，其對腎臟損害與用藥劑量相平行，一般成人每日不超過4g。腎功能減退者適當減量。

2、偶有丙氨酸氨基轉移酶升高、白細胞減少及變態反應。

不良反應

頭孢噻啶可引起腎損害。劑量過大時，肌肉痙攣，抽搐，昏迷。個別病例，暫時性血清轉氨酶升高，輕度或暫時性粒細胞減少，出血時間延長。溶血性貧血。也可引起過敏反應：皮疹，藥熱，面部潮紅或蒼白，氣喘，心悸，胸悶，腹痛，過敏性休克。用前應皮試。

血漿蛋白

該品有明顯的腎毒性。

用於腎功能正常的成人每日4g的劑量，是安全的，慢性支氣管炎急性發作者、每日6g，療程2周，尿中即有透明管型出現。每日8g以上，常會造成腎小管壞死，表現為蛋白尿、管型尿和血尿、尿素氮升高，甚至出現少尿或急性腎功能衰竭。有人發現，當本藥的血濃度超過150μg/ml時，即有可能出現無尿。由於本藥的套用引起尿毒症而死亡者，也並非罕見。

該藥大劑量對神經系統可產生毒性作用，血濃度增高時病人發生肌陣攣、抽搐或昏迷。鞘內注射100mg時，個別病人曾發生幻覺和眼球震顫，但劑減為50mg/日時，這些反應即行消失。套用本品時偶有氨基轉移酶升高的現象，在個別病人中也曾發白細胞減少，停藥後可恢復。

甲睪酮

該品也可影響凝血機制，如出現血酶原時間延長等。某些病人可出現直接Coombs試驗陽性，個別病人甚至發生Coombs陽性的溶血性貧血。對青黴素G過敏的病人一般可耐受本藥，但也偶有交叉過敏者。套用本品後可出現皮疹或其他過敏性反應，甚至發生嚴重的速髮型過敏反應，這些病人並不對青黴素G過敏，故頭孢菌素類本身也有過敏性。在套用本品過程中，少數病人可出現革蘭氏陰性桿菌或念珠菌的二重感染。

注意事項

1.必須注射給藥。

2.對青黴素過敏及過敏體質者慎用。

3.該品有明顯的腎毒性，劑量不可過大，療程不宜過長，用藥期間應注意腎功能變化。腎功能不全者應禁用。不可與氨基糖甙類聯合套用。

4.其他參見頭孢噻吩鈉。

5.該品引起腎功能損害較多見，不宜與氨基甙類抗生素聯用。

相互作用

與丙磺舒並用可減少頭孢噻啶的排泄，提高體內藥物濃度。不可與氨基糖苷類抗生素聯合套用。

專家點評

頭孢噻啶為第一代頭孢菌素，對革蘭陽性菌作用較強。臨床用於敏感菌所致的呼吸道、皮膚和軟組織、膽道、泌尿生殖系感染和腦膜炎、胸膜炎、敗血症等的治療。

飲食禁忌

頭孢噻啶，又稱頭孢菌素，是化學合成抗生素中發展最快的一類，有廣譜抗菌作用，已成為當今治療感染性疾病的重要藥物，其效果確實令人滿意。然而，病人在使用頭孢噻啶期間一定要禁止飲酒，同時要避免服用含乙醇的藥物和食品，如調味劑、發酵的食醋、糖漿劑、酊劑、人參蜂王漿等強壯劑，還要注意避免使用含乙醇的注射液，否則會出現隱匿性雙硫醒樣反應。

靶細胞

國外有人提醒病人，在套用頭孢噻啶期間，即使用酒精作皮膚消毒或酒精擦浴，都可能產生雙硫醒樣反應。這對心臟病或腦血管病患者來說，更應提離警惕。

特別要注意的是，停藥後仍可出現隱匿性藥物不良反應。因此有些國家在藥物包裝盒上註明停藥後3～5天內仍要戒酒和避免接觸含乙醇的食品與藥物。

雙硫醒樣反應是怎么回事呢？雙硫醒又稱戒酒硫，作為戒酒藥使用。服用這種藥物以後只要飲酒，立刻出現：面紅、頭痛、噁心、嘔吐、視力模糊、精神恍惚、血壓下降、心跳加快、胸悶、呼吸困難等症狀。這些反應症狀稱之為“雙硫醒樣反應”。研究表明，這些反應是因體內蓄積乙醛所致。當乙醇進入體內後，經肝內乙醇脫氫酶作用氧化為乙醛，再經過乙醛脫氫酶的作用氧化為乙醯輔酶A，再進人三羧酸循環，最後氧化成水和二氧化碳。第三代頭孢菌素與雙硫醒作用一樣，與輔酶A競爭，阻斷了乙醛的繼續氧化而造成蓄積。表現出雙硫醒樣反應。

服藥後飲酒或接觸含乙醇的藥物與食物所出現的雙硫醒樣反應是這樣的：飲酒：5～10分鐘後，臉上開始發熱，潮紅，因全身血管緊張而感到頭頸部劇烈搏動，並產生頭痛，重者可出現出汗，虛脫、血壓下降、煩躁不安、視覺模糊、呼吸困難，甚至體克。反應的持續時間從30分鐘到幾個小時。其嚴重程度與藥量和飲酒的多少成正比，如是不飲酒或酒量很小的人，反應更嚴重。劇烈反應可以導致病人呼吸抑制、血管性虛脫、心律不齊、急性充血性心力衰竭。甚至驚厥和死亡。所以，服用頭孢噻啶要特別注意避免含乙醇的成分進入體內或接觸皮膚。

白細胞

能引起雙硫醒樣反應的藥物還有天滴靈、碳化亞胺鈣、痢特靈、磺醯脲類等。

藥物分析

世界範圍內已開發頭孢菌素類品種分析

頭孢菌素類已開發品種所指範圍

R1：H、Na或與COOH形成酯的相關的化合物；

R2：H、OCH3、CH2R5；

R3：為改變本類化合物所引入的側鏈；

R4：H、OCH3；

A：巰基雜環、氮雜環、含稠環及其他

基本構效關係：R1：注射用藥改造為口服用藥。頭孢呋辛頭孢呋辛酯，頭孢替安頭孢替安酯。R2：擴大抗菌譜，增強抗菌活性，改變藥物通透性，影響藥動學性質，克服其不穩定性。R3：擴大抗菌譜，增強抗菌活性，對酶穩定。R4：增強對酶的穩定性。

藥物品種

臨床套用已開發品種的分類自1964年，美國E.Lilly開發成功頭孢噻吩以來，四十年間，世界範圍內已上市品種多達50餘種，他們分屬於第一代～第四代。第一代頭孢噻吩（注射）、頭孢噻啶（注射）、頭孢來星（口服）、頭孢氨苄（口服）、頭孢唑林（注射）、頭孢拉定（口服、注射）、頭孢匹林（注射）、頭孢乙腈（注射）、頭孢羥氨苄（口服）、頭孢替唑（注射）、pivcefalexinausocef（口服）、頭孢西酮（注射）、頭孢沙定（口服）、頭孢硫脒（注射）；口服6種，注射9種。第二代頭孢孟多（注射）、頭孢呋辛（注射）、頭孢呋辛酯（口服）、頭孢西丁（注射）、頭孢克洛（口服）、頭孢曲嗪（口服）、頭孢美唑（注射）、頭孢替安（注射）、頭孢替安酯（口服）、頭孢磺啶（注射）、頭孢替坦（注射）、頭孢雷特（注射）、頭孢尼西（注射）、頭孢普羅（口服）；口服5種，注射9種。

苯丙酸諾龍

第三代頭孢噻肟（注射）、頭孢哌酮（注射）、頭孢曲松（注射）、頭孢甲肟（注射）、頭孢唑肟（注射）、頭孢他定（注射）、頭孢匹胺（注射）、頭孢拉宗（注射）、頭孢咪唑（注射）、頭孢克肟（口服）、頭孢米諾（注射）、頭孢特侖酯（口服）、頭孢泊肟酯（口服）、頭孢地嗪（注射）、頭孢地尼（口服）、頭孢唑南（注射）、頭孢他美酯（口服）、頭孢卡品酯（口服）、頭孢妥侖酯（口服）、頭孢布烯（口服）；口服8種，注射12種。第四代頭孢吡肟（注射）、頭孢匹羅（注射）、頭孢噻利（注射）、頭孢唑南（注射）、頭孢克定（注射）；全為注射。此外，非典型頭孢菌素類品種有氟氧頭孢、拉氧頭孢、氨曲南和卡蘆莫南，均屬第三代注射品種。

頭孢呋辛酯

國外開發品種給我們的啟示通過上述品種介紹，可以得到以下認識：（1）第一代頭孢菌素類以7ACA、7ADCA為母核，C7位改造多以α氨基苯乙酸為主；C3位有少數改造，即吡啶及衍生物或巰基噻二唑及巰基三氮唑或以甲氧基取代；C2位以H為主，少數成鈉鹽，個別成酯。未形成系統的改造思路，品種為窄譜，不耐酶。第二代頭孢菌素品種在母核上引入GCLE；C7位伯胺改造外，同時還引入甲氧基。仍未形成系統的改造思路，品種抗菌譜增寬，耐酶性有所提高。

頭孢克肟

在第一、二代基礎上，第三代頭孢菌素品種C7位改造上引入2（2氨基4噻唑基）乙醯基，且在乙酸的α位上進行多種嘗試，以（Z）2（2氨基4噻唑基）2（甲氧亞胺）乙醯基最成功，進而衍生到相關化合物，如圖2表示，而C3位的改造僅起互補的作用。因而品種發展到廣譜、高效耐酶的水平。進入20世紀90年代後，第四代頭孢菌素髮展快，已上市三、四個品種均為C7引入氨噻肟側鏈後，對C3位直接引入含氮雜環或含氮稠環，如N甲基吡咯烷酮、2，3環戊烯吡啶等，由於C3位引入含正電荷的季胺基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力，因此顯示出比第三代頭孢菌素更強的活性。由此啟示藥物工作者，是否在C7、C3的改造上運用由第三代、第四代結構改造的成功之處，以研發更有效的新品種。

開發現狀

國內頭孢菌素類品種研究開發現狀

我國自20世紀70年代起開始研發頭孢菌素類品種，目前仍以品種的仿製研發為主，至多只是一些工藝上的改進和創新，對產品的精細研究仍然較少。

注射用頭孢噻肟鈉

國內創新研究開發成功品種頭孢硫脒在仿製過程中，上海醫藥工業研究院研製成功頭孢硫脒。據發表的臨床引用文章顯示，分別用頭孢唑林（一代）、頭孢呋辛（二代）、頭孢噻肟（三代）作對照，頭孢硫脒的臨床療效分別優於頭孢唑林、頭孢呋辛，與頭孢噻肟相近。

頭孢菌素類品種的主要母核

由青黴素擴環得到7ADCA7ADCA所製備的頭孢菌素類品種有C3位未改造品種，第一代到第三代加頭孢氨苄、頭孢他美酯等。青黴素出路之一是精加工生產6APA、7ADCA，2002年一季度國內生產7ADCA即達210噸以上。

由頭孢菌素C裂解製備7ACA以7ACA為母核所製備的頭孢菌素類品種占絕大多數，如：頭孢噻吩、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢吡肟等。近幾年國內的7ACA已得到長足發展，已能滿足大量出口，2005年一季度即生產620噸（醫藥經濟報，2005629）。但頭孢菌素C裂解後的產物，應綜合利用，其中的去乙醯7ACA是某些頭孢菌素類品種的重要中間體，如製備頭孢呋辛中C3位即要去乙醯基。

由青黴素G鉀鹽製備GCLE（或GCLH）目前頭孢菌素類品種的製備除運用7ADCA、7ACA母核合成目標物以外，還有一重要母核即GCLE，它是某些C3修飾品種必不可少的原料，用GCLE（或GCLH）可製備頭孢菌素類品種見圖5。

頭孢菌素類品種化學合成主要方法的解剖

C7位氨基改造化學合成

現有文獻及實際生產時所用的方法有：

（1）醯氯法（包括改進的醯氯法）：其中：氯化劑有PCl5、SOCl2、POCl3等。

（2）混合酸酐法：其中：成酐劑有特戊醯氯、氯甲酸異丙酯等。

（3）活性酯法：本方法用Ph3P/促進劑DM、（C2H5O）3P、（CH3O）3P。

本活性酯製備用DCC/HOBT。此方法用得最多。上述三種方法中，以活性酯法為最好，此法可以避免另外二種方法的不利因素。

7α改造為甲氧基的化學合成（1）由7ACA為起始物製備7α甲氧基7ACA。（2）由GCLE製備AMTZE前述製備7α甲氧基7ACA方法提示，可由GCLE為起始原料製備AMCE，進而製備AMTZE，如圖7所示。AMCE為頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢替坦和頭孢拉宗的重要中間體，占目前上市的5個甲氧頭孢中的4個。

C3位改造的化學合成（1）由GCLE轉碘化物法C3位改造可直接用GCLE在C3CH2Cl改造為C3CH2I接不同的側鏈，如：甲硫四氮唑、N甲基吡咯烷酮等。收率高，質量好，但GCLE有效部位少。（2）鹼性溶液加熱法本方法針對少數早期品種，如頭孢磺啶，用硫氰酸鉀和異煙醯胺在水溶液中加熱40～80℃而製得。本方法收率高，色澤深，不易純化。（3）三氟化硼/乙腈或濃硫酸法製備C3CH2SR。此外，如頭孢曲松、頭孢唑南和頭孢曲嗪等均選用此方法之一進行C3的改造。（4）矽基化保護碘化法近年來，隨著矽試劑在頭孢菌素品種中的套用，利用其三甲基矽基保護7ACA的伯胺和羧羥基，而後進行C3位碘代再接相應的硫基雜環、含氮雜環、含氮稠環均得到成功，且不需要用GCLE法中C3位改造後，還需退去C7位和C2位的保護基步驟。

C2位酯化反應頭孢菌素類品種在C2COOH形成酯後，適用於口服。酯化反應通用的是鹵代物法，且均在對其C7和C3改造成功後進行。鹵代物最好用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物，可用的鹵代物（圖12）。

頭孢菌素類品種生產現狀及改進建議

頭孢菌素類品種在國內仍是抗感染藥物的主力軍據2004年中國醫院用藥商情（IMS）統計數據，2004年國內銷售的頭孢菌素類品種多達36種，銷售額達160億元以上，上億元的品種有21個，其中十億元以上的有五個，而實際未統計在內的銷售額遠不止於此。

國內生產現狀與國外主要國家的比較中國藥典2005年版共收載15個品種，其中只有頭孢硫脒為我國自主研發，進入藥典的品種明顯少於美、日等國。因此有必要加強仿製品種的研究，特別是第二代品種（表1）。

國內醫藥企業應加大工藝研究一方面應加大第三代、第四代品種的工藝研究，另一個方面應加強現有品種工藝的進一步完善，以適應急劇增長的市場需求。

產品的溶解加強對現有品種和在研品種的微粉化研究，建議引進氣流粉碎機解決產品溶解性能。

7ACA的標準問題國內7ACA現生產廠家近十家，但產品質量參差不齊，應著手建立7ACA的統一標準，便於對頭孢菌素產品的收率和質量的控制。

對國內頭孢品種研究的建議

（1）開發窄譜品種在治療複雜性混合感染中廣譜抗生素髮揮發揮了重大作用，但在一般情況下臨床亦選用窄譜抗生素，如頭孢磺啶（第二代）對銅綠假單胞菌十分有效，除氨基糖苷類外為首選品種。

（2）大力研究第四代頭孢菌素類品種工藝，以期得到真正意義上的工業化生產。

（3）應加強以7ACA為原料的口服頭孢品種的仿製研發。國內口服頭孢菌素髮展極快，在2004年銷售千萬元以上的十餘個品種中，口服品種占很大比例。

（4）創新品種的研究走“metoo”路線。國內在氨基糖苷類方面已開發出依替米星、威他米星。頭孢菌素類亦可效仿。

（5）對一些新劑型進行研發，如β內醯胺類抗生素是時間依賴型抗生素，因此開發一些緩釋產品解決半衰期短的問題。如美國藥典就已收載頭孢克洛的緩釋膠囊。

（6）對甲氧基頭孢菌素類品種的仿研應加大力度，加快步伐對“頭黴素C”的生物發酵進行研究，但目前更多的還是從7ACA、GCLE出發用化學方法合成7α甲氧基母核。在完成現有品種的仿研的同時從中尋找“metoo”類新品種。

致血尿案例

病例介紹

例1:女，4歲。因發燒、咳嗽3d,口服急支糖漿不見好轉來我院。診斷支氣管肺炎，給予先鋒黴素Ⅵ加病毒唑靜點，當天患兒自述腰部疼痛，出現肉眼血尿。尿常規：Pr,紅細胞滿視野，血BUN3126mmol/L,立即停用先鋒黴素Ⅵ，改用磷黴素，口服撲爾敏。患兒腰痛漸減輕，肉眼血尿漸消失，3d後尿常規：Pr（±），紅細胞5～10個/視野，潛血，5d後尿常規正常，既往無腎臟疾病史。

細胞間質

例2:男，6歲。發現血尿1d,患兒因患化膿性扁桃體炎，靜點先鋒黴素Ⅵ3d,出現腰痛。尿呈紅色，既往無腎臟疾病史，體檢除扁桃體Ⅱ度腫大，無其它陽性體徵。尿常規Pr,紅細胞滿視野，血BUN411mmol/L。考慮是先鋒Ⅵ的腎毒性反應，立即更換抗生素，次日患兒腰痛減輕，尿顏色變淡，停藥第4d,腰痛消失，尿常規Pr,鏡下未見異常，潛血。

例3:女，10歲。患兒咳嗽6d到當地醫院求治，給予靜點先鋒Ⅵ加雙黃連5d,咳嗽減輕，3d前發現尿呈紅色，漸加重，無尿頻，尿急症狀。既往無腎臟疾病史。

查體

血壓1313/819kPa,全身未見浮腫，咽赤，心率82次/min,雙肺呼吸音粗，雙腎區叩擊痛，神經系統檢查未見異常。血沉8mm/h,C3補體960mg/L,抗O陰性，血BUN314mmol/L,尿培養陰性。尿常規Pr,紅細胞滿視野，停用先鋒黴素Ⅵ號致青黴素加雙黃連、地塞米松。次日血尿減輕，住院第5d,尿呈淡黃色，無咳，尿常規Pr,鏡下未見異常，痊癒出院。

染色體

討論

先鋒黴素Ⅵ臨床套用極為廣泛，醫生往往只考慮它的治療作用，而忽略其副作用。我院在廣泛套用此藥時，發現3例患兒在用藥過程中出現腰痛，肉眼血尿。此3例病人均是呼吸道感染，病前無腎臟疾病史，近期未用過其它腎毒性藥物，在用藥1～3d後出現腰痛，血尿，停藥後肉眼血尿逐漸變淡。轉為鏡下血尿，3～5d後，鏡下血尿消失，均無腎功能改變。

抗生素致腎損害的機制有兩個方面：一是直接細胞毒性作用，藥物本身化學結構直接產生毒性作用，導致中毒性腎損害；二是機體對藥物過敏反應———急性間質性腎炎，藥物作為抗原，激活免疫反應而影響腎，並非藥物對腎臟毒性損害。有的作者通過對使用先鋒黴素患兒尿β2-微球蛋白的測定。

結果

該藥對腎小管重吸收功能是有影響的。但這種影響是可逆的，能夠恢復，它對腎臟的損害作用不是隨用藥時間的延長而加重。抗生素導致腎損害無論是中毒或過敏所致，其治療原則為：及時停用抗生素，採用腎上腺皮質激素，加用抗過敏藥物或用中藥治則，健脾補腎，活血瀉濁，佐以清劑。

藥物對腎臟直接毒性作用所致的腎中毒，除出現血尿、蛋白尿、管型尿以外，還可出現急性和慢性腎功能衰竭。所以，臨床套用先鋒黴素Ⅵ號時要密切觀察尿的變化，以便及時停藥，以免造成不良的後果。