《靶向抑制CCR5功能及表達預防急性GVHD免疫學機制的研究》是依託北京大學，由任漢雲擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：靶向抑制CCR5功能及表達預防急性GVHD免疫學機制的研究
- 項目負責人：任漢雲
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
趨化因子及其受體介導的T細胞向靶器官定向遷移是GVHD發生的關鍵環節，靶向抑制趨化因子受體（CR）的功能或表達可預防GVHD但對整體免疫功能無重大影響。儘管與GVHD發生相關的CR眾多，單獨敲除CCR5基因或用Maraviroc（MVC）抑制CCR5功能仍能有效抑制GVHD發生，其機制尚未闡明。套用CCR5基因敲除鼠或MVC抑制CCR5與配體結合，通過體內外對照研究證明靶向抑制CCR5預防GVHD的可能機制：①效應T細胞向CCR5配體表達水平較高的GVHD靶器官遷移減少；②CCR5與其他CR間具有交叉效應，抑制CCR5的同時也抑制了其它CR的表達；③使效應T細胞分泌更少的炎性細胞因子從而降低炎症反應，減輕GVHD發生；④改變了受者CD4+T細胞的分化能力，增加Treg的產生，從而誘導對同種異體的免疫耐受；⑤改變了受者體內Th細胞功能，使Th1/Th2/Th17平衡向抗炎的Th2極傾斜。
結題摘要
趨化因子受體CCR5在急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease，aGVHD）的發生和發展中發揮重要作用。有研究表明，單獨敲除CCR5基因或套用CCR5拮抗劑Maraviroc（MVC）能有效抑制aGVHD的發生，其機制尚未闡明。本課題通過體內外實驗探討了單獨靶向CCR5或聯合套用免疫抑制劑、阻斷其他趨化因子受體等預防aGVHD的可能機制：1. 體外實驗中，CCR5拮抗劑MVC能抑制CCL5/CCR5介導的T細胞的趨化，同時高濃度的MVC能抑制T細胞產生炎症因子IFN-γ和TNF-α。2. 小鼠aGVHD模型中，單獨阻斷CCR5不能改善aGVHD，而靶向抑制CCR5聯合免疫抑制劑環孢素A（CsA）可減少供者來源T細胞向靶器官的遷移、抑制脾臟中樹突狀細胞成熟、減低供者Th1及Th17的比例等機制減輕aGVHD靶器官肝臟和腸道的病理損傷。3. 除CCR5外，趨化因子CXCR3也參與了aGVHD的發生髮展。小鼠aGVHD模型中，靶向CXCR3聯合CsA通過抑制脾臟中T細胞活化及分化減輕aGVHD。聯合阻斷CCR5和CXCR3可進一步改善小鼠aGVHD，其機制與聯合阻斷CCR5及CXCR3可滯留供者來源T細胞至二級淋巴器官、減少其向aGVHD靶器官的浸潤並抑制供者來源T細胞的功能有關。4. 通過構建異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）後小鼠特發性肺炎綜合症（IPS）模型，我們證明骨密質來源間充質幹細胞移植可通過調控T細胞表面趨化因子受體的表達（下調CXCR3和CCR5的表達、上調CCR7的表達），進而改變供者來源T細胞在受鼠體內的遷移能力，從而減輕急性IPS的發生。5. 臨床研究發現，rhG-CSF動員可引起供者CD4+T細胞表面CCR5的下調和CCR7的上調，從而減輕aGVHD的發生。6. 健康供者CCR5基因啟動子單核苷酸多態性（尤其rs2227010AG/GG型、rs2734648GG/GT型、rs1799987AA/AG型）對受者移植後發生II-IV°aGVHD具有獨立預測價值。綜上所述，CCR5在aGVHD發生和發展中發揮重要作用，通過不同的手段靶向CCR5為allo-HSCT後aGVHD的預防提供了新的思路。
