《間充質幹細胞對異基因T細胞體內趨化影響機制的研究》是依託北京大學，由任漢雲擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：間充質幹細胞對異基因T細胞體內趨化影響機制的研究
- 項目負責人：任漢雲
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
趨化因子及其受體介導的T細胞向靶器官定向遷移是GVHD發生的關鍵環節。間充質幹細胞(MSC)對GVHD防治機制是否與影響T細胞趨化尚不明確。我們初步體外研究發現，MSC下調活化T細胞趨化因子受體CXCR3、CCR5的表達，並上調淋巴結歸巢受體CCR7的表達，同時影響相應趨化因子的表達,從而改變T細胞趨化活性。本研究擬通過骨髓移植動物模型，在體內闡明骨髓來源MSC對預處理所致組織炎症因子和趨化因子產生的影響，GVHD靶器官產生趨化因子和對供者T細胞表達與GVHD相關趨化因子及受體的影響，以及MSC對GVHD靶器官和淋巴器官募集T細胞的影響，以證明MSC可能通過這些機制預防GVHD的發生和發展。同時建立GVHD動物模型，觀察MSC套用對GVHD靶器官趨化因子及受體表達的影響，T細胞亞群的改變以及淋巴細胞是否發生重新分布，以闡明MSC通過影響T細胞體內遷移而發揮對GVHD的治療作用。
結題摘要
供者來源的異基因T細胞向靶器官或組織定向遷移在移植物抗宿主病（GVHD）的發生中起著關鍵作用，而這種定向遷移過程則主要受趨化因子與其受體之間的相互作用所調控。我們前期的研究證實，骨髓來源的間充質幹細胞(MSC) 能夠改變活化T 細胞表面趨化因子受體表達譜並抑制其遷移能力。本課題在此基礎上，成功建立了採用膠原酶消化的骨密質碎片法在體外分離和擴增小鼠密質骨來源MSC的培養體系，這一方法與傳統全骨髓貼壁法相比，操作簡便，分離效率高，對細胞活性影響小。本課題通過構建致死劑量全身照射（TBI）後小鼠放療損傷模型和allo-HSCT後小鼠特發性肺炎綜合症（IPS）模型，證明骨密質來源MSC移植能夠改變T細胞表面趨化因子受體的表達，並抑制T淋巴細胞在受者鼠體內的活化、遷移，從而對TBI小鼠的造血毒性和IPS小鼠所致肺損傷提供保護作用。進一步研究揭示MSC預防或治療IPS的作用可能與以下機制有關：1，抑制肺組織釋放炎性細胞因子和Th1型趨化因子，不僅阻礙了炎症反應的放大；而且降低了肺/血循環之間趨化因子的濃度梯度，從而減少T細胞向肺臟募集；2，上調了外周血和肺泡灌洗液中的調節性T細胞的比例，誘導肺組織對同種異體抗原的免疫耐受；3，通過調控T細胞表面趨化因子受體的表達譜（下調CXCR3和CCR5的表達，上調CCR7的表達），從而改變了供者來源的異基因T細胞在受者鼠體內的遷移能力，一方面減少了其遷移到肺部，另一方面促進它們向次級淋巴組織歸巢；4，抑制Th1型反應，促進Th1/Th2平衡向抗炎的Th2極傾斜。在臨床研究中，我們發現套用重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)對健康供者進行動員，能夠改變供者T淋巴細胞趨化因子受體的表達，並進一步抑制其在受者體內的遷移能力，從而減少急性GVHD的發生；我們也觀察到allo-HSCT後受者T細胞表面趨化因子受體的表達水平與其急性GVHD的發生率密切相關，發現CCR5表達增高或CCR7表達降低可作為急性GVHD早期診斷及鑑別診斷的有力指標，該研究亦為針對趨化因子受體的靶向防治GVHD提供了新的分子目標。此外，我們在國內外率先證實，蛋白酶體抑制劑（萬珂）能夠改變活化後T細胞表面趨化因子受體的表達，從而影響其趨化能力，證實萬珂有可能成為治療或預防GVHD新的手段。
