非洛地平化學名為（±）-2,6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸甲酯乙酯。白色至淡黃色結晶或結晶性粉末；無臭，無味；遇光不穩定。本品在丙酮、甲醇或乙醇中易溶，在水中幾乎不溶。分子式為C18H19Cl2NO4，分子量為384.25400，密度為1.277 g/cm3，沸點為471.5ºC at 760 mmHg，閃點為239ºC。
基本介紹
- 中文名：非洛地平
- 外文名：FELODIPINE
- 分子式：C18H19Cl2NO4
- 分子量：384.2538
- CAS號：86189-69-7
化合物簡介,基本信息,物化性質,分子結構數據,計算化學數據,合成方法,用途,藥典標準,主要化學活性成分,性狀,鑑別,檢查,含量測定,藥理毒理,藥代動力學,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌：,注意事項：,孕婦及哺乳期婦女用藥：,藥物過量,藥物相互作用,專家點評,臨床研究,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：非洛地平
中文別名：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸乙基甲基酯
英文名稱：5-O-ethyl 3-O-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
英文別名：Perfudal;Plendil;Plendil ER;Splendil;Renedil;
CAS號：86189-69-7
分子式：C18H19Cl2NO4
分子量：384.25400
結構式：
精確質量：383.06900
PSA：64.63000
LogP：4.29310
物化性質
密度：1.277 g/cm3
沸點：471.5ºC at 760 mmHg
閃點：239ºC
分子結構數據
1、 摩爾折射率：95.78
2、 摩爾體積（cm3/mol）：300.8
3、 等張比容（90.2K）：766.7
4、 表面張力（dyne/cm）：42.1
5、 極化率（10-24cm3）：37.97
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:1
3.氫鍵受體數量:5
4.可旋轉化學鍵數量:6
5.互變異構體數量:5
6.拓撲分子極性表面積64.6
7.重原子數量:25
8.表面電荷:0
9.複雜度:614
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:1
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
合成方法
2，3-二氯苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯和乙醯乙酸乙酯，在異丙醇中回流，得非洛地平。
或者2，3-二氯苯甲醛和乙醯乙酸甲酯及3-氨基丁烯酸乙酯縮合，生成非洛地平。
用途
用於治療高血壓、缺血性心臟病、心力衰竭等病症。
藥典標準
主要化學活性成分
本品為（±）-2,6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸甲酯乙酯。按乾燥品計算，含C18H19Cl2NO4不得少於99.0%。
性狀
本品為白色至淡黃色結晶或結晶性粉末；無臭，無味；遇光不穩定。
本品在丙酮、甲醇或乙醇中易溶，在水中幾乎不溶。
熔點為141～145℃：
鑑別
（1）取本品20mg，加鹽酸1ml溶解後，加鹽酸羥胺試液1ml，混勻，滴加20%氫氧化鈉溶液使呈鹼性，置水浴煮沸30分鐘，放冷，再滴加1mol/L鹽酸溶液使恰呈酸性，加三氯化鐵試液數滴，溶液顯紅褐色。
（2）取本品，加乙醇製成每1ml中含20μg的溶液，照紫外－可見分光光度法測定，在238nm與361nm的波長處有最大吸收。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》794圖）一致。
檢查
甲醇溶液的澄清度與顏色
取本品1.0g，加甲醇20ml溶解後，溶液應澄清無色；如顯色，依法檢查，在440nm的波長處測定吸光度，不得過0.10。
氯化物
取本品2.0g，加水50ml，煮沸，立即冷卻，加水補充至50ml，濾過，取續濾液25ml，依法檢查，與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.005%）。
有關物質
避光操作。取本品，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含1mg的溶液，作為供試品溶液；另取2,6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-3,5-吡啶二甲酸甲酯乙酯（雜質Ⅰ），精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，精密加入供試品溶液1ml，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法試驗。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇－乙腈－水（50：15：35）為流動相；檢測波長為238nm。取非洛地平和雜質I對照品各適量，加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中各約含1mg和10μg的混合溶液，取10μl，注入液相色譜儀，雜質I峰與非洛地平峰的分離度應大予3.0。取對照溶液10μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使非洛地平色譜峰的峰高約為滿量程的50%；再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有與雜質Ⅰ保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，不得過0.1%；其他單個雜質蜂面積不得大於對照溶液中非洛地平峰面積（0.5%）；雜質總量不得過1.0%。
乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查，遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查，含重金屬不得過百萬分之十。
砷鹽
取本品1.0g，加氫氧化鈣1g混合，加水少量，攪拌均勻，先以小火加熱，再熾灼至完全灰化，呈灰白色，放冷，殘渣加鹽酸8ml與水20ml使溶解，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ J第一法），應符合規定（0.0002%）。
含量測定
取本品0.3g，精密稱定，加冰醋酸40ml溶解後，加稀硫酸20ml與鄰二氮菲指示液2滴，用硫酸鈰滴定液（0.1mol/L）滴定至橙色消失，並將滴定結果用空白試驗校正。每1ml的硫酸鈰滴定液（0.1mol/L）相當於19.21mg的C18H19Cl2NO4。
藥理毒理
本品為選擇性鈣離子拮抗藥，主要抑制小動脈平滑肌細胞外鈣的內流，選擇性擴張小動脈，對靜脈無此作用，不引起體位性低血壓；對心肌亦無明顯抑制作用。本品在降低腎血管阻力的同時，不影響腎小球濾過率和肌酐廓清率，腎血流量無變化甚至稍有增加，有促尿鈉排泄和利尿作用。本品可增加輸出量和心臟指數，顯著降低後負荷，而對心臟收縮功能、前負荷及心率無明顯影響。
藥代動力學
10名健康成年人口服本品10mg後，達峰時間(tmax)為(2.01±0.63)小時，峰濃度(Cmax)為(4.78±0.89)ng/ml，消除相半衰期(t1/2β)為(16.09±6.07)小時。據資料文獻報導，本品主要由肝臟代謝、消除、約70%非洛地平以代謝產物形式從尿排出，10%左右藥物由糞便排出。老年人半衰期長約36小時。
適應症
用於輕、中度原發性高血壓的治療。
規格
5mg
用法用量
口服：起始劑量2.5mg（1/2片），一日2次，或遵醫囑。常用維持劑量每日為5mg(1片)或10mg（2片），分兩次服，必要時劑量可進一步增加，或加用其它降壓藥。
不良反應
- 本品和其它鈣拮抗藥相同，在某些病人身上會導致面色潮紅、頭痛、頭暈、心悸和疲勞，這些反應大部分具有劑量依賴性，而且是在劑量增加後開始的短時間內出現，是暫時的，套用時間延長後消失。
- 本品與其它二氫吡啶類藥物相同，可引起劑量有關的踝腫、牙齦或牙周炎患者用藥後可能會引起輕微的牙齦腫大。
- 另也可見皮疹、瘙癢。
- 在極少數病人中可能會引起顯著的低血壓伴心動過速，這在易感個體可能引起心肌缺氧。
禁忌：
對本品過敏者禁用。
注意事項：
尚不明確。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
孕婦禁用。
藥物過量
藥物過量可引起外周血管過度擴張，伴有顯著的低血壓，有時還可能出現心動過緩。如出現嚴重低血壓應給予對症處理，如病人平臥，抬高下肢。如伴有心動過緩時，應靜脈滴注阿托品0.5～1.0mg，如效果不明顯，應輸注葡萄糖、鹽水和右旋糖酐擴充血容量。如上述措施仍不見效時，可給予α1-腎上腺素受體作用為主的擬交感胺類藥。
藥物相互作用
1 本品與β-阻滯劑合用時耐受性良好，但有報導本品與美托洛爾合用時可使美托洛爾的藥時曲線下面積AUC和峰濃度Cmax分別增加31%和38%。
2 與西咪替丁合用可使本品的藥時曲線下面積AUC和峰濃度Cmax增加50%，故與西咪替丁合用時應調整本品劑量。
3 本品與地高辛合用未見到心衰病人的地高辛藥動學行為發生顯著改變。
4 抗癲癇藥物苯妥因、卡馬西平或苯巴比妥可使本品在癲癇患者體內的血藥峰濃度降低，藥時曲線下面積AUC降低6%，因此應調整在這些患者中的治療方案。
5 其他藥物如吲哚美辛或螺內酯與本品無明顯相互作用。
專家點評
國內報導，對2878例穩定型心絞痛患者的治療中，口服給藥，每天3次，每次10mg，連續6周，總有效率為80%，治療後心絞痛發作次數由1周平均7.3次下降至2.2次，合併使用硝酸甘油用量1周由5mg減至2mg，運動耐量增加，心電圖顯示ST段下降減少。另對156例原發性高血壓患者的治療中，舌下給藥，每天3次，每次20mg，給藥後5min血壓明顯下降，收縮壓和舒張壓平均下降5.16和2.4kPa，作用維持4～6h，最長8h，連續給藥6個月，收縮壓和舒張壓平均下降4.75和2.0kPa，心率亦無明顯改變。另在一項有127個醫療單位參加的多中心臨床研究中，對1155例輕、中度原發性高血壓患者套用硝苯地平控釋片，在2周安慰劑觀察後，口服給藥，每次30mg，每天1次，在6周內每周遞增劑量，直到最大劑量每天0.18g，連續12周。在對761例完成全部療程的患者中，坐位收縮壓由20.4±2.13kPa降至18.1±1.86kPa，坐位舒張壓由13.3±0.53kPa降至11.6±1.06kPa，心率由每分鐘77±10次降至每分鐘76±11次。血尿酸由用藥前405±89μmol/L降至375±83μmol/L。達到降壓目標的藥物劑量每天30mg的病例數占28%，每天60mg占32%，每天90mg占15%，每天120mg占12%，每天150mg和180mg各占4%。尼莫地平還可防治蛛網膜下腔出血後遲發性腦血管痙攣的發生，山東醫科大學附屬醫院對30例蛛網膜下腔出血患者在常規療法基礎上加用尼莫地平10mg，靜脈滴注，每天1次，連續14天；另30例採用脫水、止血的常規療法，觀察兩組患者發病1個月內的病死率和並發腦血管痙攣，而對照組有5例死亡和9例並發腦血管痙攣，兩組間的病死率，並發遲發性腦血管痙攣的發生率有顯著差異（P<0.05）。另據報導，對9例多發性梗死性痴呆和6例老年性痴呆患者給予硝苯地平治療，口服給藥，每天4次，每次20mg，2～3天后增至一次40mg，治療結果對多發性梗死性痴呆有效率為100%，對老年性痴呆為50%。使用硝苯地平每天60～120mg，連續治療2～4個月，治療偏頭痛16例，其頭痛單位指數從治療前的0.412±0.004降至0.199±0.008（P小於0.01）。用硝苯地平治療偏頭痛64例，總有效率89.1%。套用硝苯地平治療頑固性呃逆15例，套用硝苯地平30mg舌下含服治療急性腹痛10例，均全部有效。硝苯地平每天30～60mg對雷諾病的有效率達60%～88%，有人報導對PSS伴發的雷諾現象也有效，可能指端溫度升高，對凍瘡患者局部外用有效。短效硝苯地平雖能有效地降低血壓，減少心肌缺血發作，但由於血藥濃度的穩定，增加交感神經活動，長期服用可增加心腦血管事件發生率。長效硝苯地平（控制片或緩釋片）不僅療效顯著，且可明顯降心腦血管事件發生率，可作為一線的降壓藥。
臨床研究
【功效主治】 高血壓（可單獨使用或與其他抗高血壓藥物合併使用）。 【化學成分】 本品化學名稱為：4-(2,3-二氯苯基)-1，4-二氫-2,6-二甲基-3，5-吡啶二羧基乙基甲基酯。
【藥理作用】 藥理作用本品為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑(鈣通道阻滯劑)，與尼群地平和/或其他鈣通道阻滯劑可逆性競爭二氫吡啶結合位點，可阻斷血管平滑肌和人工培養的兔心房細胞的電壓依賴性Ca2+電流，並阻斷K+誘導的鼠門靜脈攣縮。體外研究表明，本品對血管平滑肌選擇性抑制作用強於對心肌作用;在體外可檢測到負性肌力作用，但是在整體動物中未觀察到此作用。本品可使外周血管阻力下降而致血壓降低，該藥理作用與用藥劑量相關，並有伴隨反射性心率增加。在動物和人體內觀察到本品對外周血管阻力的降低作用而致輕度利尿作用。本品的降壓作用呈劑量依賴性，與血藥濃度呈正相關。在第一周用藥時可有反射性心率增加，但該作用隨時間而減少。長期給藥心率可能增加5~10次/分鐘，β-阻滯劑可對抗此作用。本品單用或與β-阻滯劑合用時不影響心電圖的P-R間期。臨床研究和電生理研究顯示，本品單用或與β-阻滯劑合用對心臟傳導(P-R、P-Q和H-V間期)沒有顯著影響。在對沒有左心室功能不全的高血壓患者的臨床試驗中，未發現明確的負性肌力作用。本品可減低腎血管阻力而不影響腎小球濾過。在第一周用藥時可見輕度利尿、尿鈉增多和尿鉀增多作用，短期和長期治療不影響電解質。在對高血壓患者的臨床試驗中發現本品可增加血漿去甲腎上腺素水平。毒理作用致癌實驗：在為期兩年的致癌實驗研究中，雄性大鼠分別每日給藥非洛地平7.7、23.1或69.3mg/kg，觀察到良性間質細胞瘤(Leydig細胞瘤)的發生率隨劑量增加而增加，但是在小鼠給藥138.6mg/kg/day(最大建議人用劑量的28倍)的類似研究中未發現此現象。在前面對大鼠兩年研究所使用的劑量下，非洛地平降低大鼠睪酮水平，同時相應增加血清黃體化激素。Leydig細胞瘤的形成可能是這些激素的繼發性作用，但是在人體內尚未發現。在相同的大鼠研究中，與對照組相比，在所有劑量組的雄性和雌性大鼠的食道凹槽中均發現病灶鱗狀細胞增生的發生率隨劑量增加而增加。在大鼠未發現其他藥物相關的食道或胃腸道病理變化。小鼠給藥非洛地平138.6mg/kg/day(最大建議人用劑量的28倍)，雄性小鼠80周后和雌性小鼠99周后均未發現致癌作用。致突變實驗：非洛地平在體外Ames微生物致突變試驗和小鼠的淋巴瘤正向突變檢測中未顯示任何致突變活性。口服劑量2500mg/kg(最大建議人用劑量的506倍)的體內小鼠微核試驗或體外人淋巴細胞染色體畸變試驗中未發現致畸變作用。生殖毒性實驗：在雄性大鼠和雌性大鼠給藥非洛地平3.8、9.6或26.9mg/kg/day的生殖試驗中未見該藥對生殖能力有明顯作用。懷孕家兔給藥非洛地平0.46、1.2、2.3和4.6mg/kg/day(最大建議人用劑量的0.4-4倍)的畸形影響研究顯示，在胎兒中發現指(趾)異常現象，包括末端指(趾)骨的骨化大小和程度減少。這些改變的發生頻率和嚴重性與給藥劑量相關，甚至在最低劑量下也有發生。在給藥大鼠中未發現類似的胎兒異常現象。在對恆河猴的畸胎學研究中未發現末端指(趾)骨的大小減少，但是約有40%的胎兒出現末端指(趾)骨異位。大鼠給藥非洛地平9.6mg/kg/day(最大建議人用劑量的4倍)以上的研究發現，難產的產程延長，胎兒和新生兒死亡的頻率增加。在懷孕家兔給藥非洛地平大於或等於1.2mg/kg/day(相當於最大建議人用劑量)的試驗中發現，家兔乳腺顯著增大，超過正常懷孕家兔的乳腺增大。毒性實驗：雄性和雌性小鼠分別口服240mg/kg和264mg/kg本品，雄性和雌性大鼠分別口服2390mg/kg和2250mg/kg本品，都可引起死亡。
