鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯藥(calcium channel blockers)又稱鈣拮抗藥(calcium antagonists)，是一類能選擇性地阻滯Ca2+經電壓依賴性鈣通道流入細胞內，降低細胞內Ca2+濃度的藥物。臨床上常用的鈣通道阻滯藥主要包括苯烷胺類(如維拉帕米verapamil等)、二氫吡啶類(如硝苯地平nifedipine等)和地爾硫卓類(如地爾硫卓diltiazem等)。維拉帕米是最早發現的鈣通道阻滯藥。1967年德國Fleckenstein等發現維拉帕米對心臟的作用與溶液中去掉Ca2+後作用相似，能降低心臟的收縮性，而不影響膜電位的變化和幅度，故稱之為鈣拮抗藥。自此大量的鈣通道阻滯藥便開始套用於臨床。

基本介紹

• 藥品名稱：鈣拮抗劑
• 別名：鈣通道阻滯劑
• 外文名稱：Calcium Antagonists
• 主要適用症：用於高血壓病、冠心病和心律失常
• 不良反應：8項

一、細胞內Ca2+的作用與來源

在體內Ca2+廣泛參與組織細胞的生物反應，總結一下主要有以下幾個方面：

①肌肉（包括骨骼肌、心肌、各種平滑肌）的收縮。

②自律性細胞的自律性動作電位的形成。

③各種腺體的分泌。

④血小板的聚集、釋放、收縮、胞排。

⑤肥大細胞的釋放反應（脫顆粒）；多型核白細胞的運動、溶酶體酶的釋放。

⑥神經遞質的釋放。

⑦大多組織在受損傷時，細胞內Ca2+增加，這種狀態叫做Ca2+超載或Ca2+超負荷，Ca2+超負荷進一步加重細胞的損傷。

許多組織細胞要產生生物反應需要胞漿內的游離Ca2+濃度升高到一定水平，由於這些鈣離子可使細胞激動，故又稱激動鈣(activator calcium)。細胞靜息時，細胞漿內游離Ca2+ 的濃度小於1μmol/L，細胞外液約為1.5mmol/L。激動鈣的來源主要有三：①經電位依賴性慢通道(potential dependent calcium channel, PDC)跨膜內流；②經受體操縱性鈣通道(receptor-operated calcium channel, ROC)內流；③從細胞內貯存或結合部位釋放。此三種來源常相互影響。細胞外高鉀使細胞膜去極化，主要通過打開PDC，使細胞外鈣離子經PDC跨膜內流，進而引起生物效應。生物活性物質，如去甲腎上腺素、組織胺、五羥色胺等可打開ROC，同時也可以通過改變細胞膜電位，繼而打開PDC。經PDC和ROC 進入細胞的鈣離子可通過鈣引起的鈣釋放機制(CICR)促進細胞內鈣的釋放。

激動鈣須和“鈣結合蛋白”結合，然後經過一系列過程，最終使細胞出現生物效應。因此，凡是能阻止細胞內激動鈣增加或妨礙激動鈣與細胞內“鈣結合蛋白”結合的藥物，都可認為具有鈣拮抗作用。經典的狹義的鈣拮抗藥是指能選擇性阻滯鈣離子經電位依賴性通道跨膜內流的藥物，其代表藥物有硝苯地平、維拉帕米和地爾硫卓。

二、鈣通道的類型和結構

受體調控的鈣通道(ROC，RECEPTOR OPERATED CALCIUM CHANNEL)

電壓依賴的鈣通道(VDC,voltage dependent calcium channel),根據其電導值及動力學特性的不同又分為L-、N-、T-、P-、Q-、R-型。心血管系統以L-、T-型為主。鈣拮抗藥主要作用於L-型。

L-型鈣通道由α1、α2、β、γ、δ五個亞單位組成。其中α1為功能亞單位，有四個重複結構域(domain),每域含6個跨膜片段，分別為S1-S6。S4為鈣通道的電壓敏感區S5-S6之間形成小孔供Ca2+通透。

三、鈣拮抗藥的基本概念與作用機制

鈣拮抗藥(calcium antagonists)是六十年代發展起來的具有重要理論意義和實用價值的一類新藥。起初，鈣拮抗藥狹義指那些選擇性阻滯Ca2+經電位依賴性慢通道跨細胞膜內流的藥物，其代表藥物有維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓等。儘管它們的化學結構不同，但均能阻滯細胞外鈣離子經細胞膜上的慢通道（因經此通道進入細胞內的離子絕大多數情況下是鈣離子，故又稱鈣通道）進入細胞。隨著研究的不斷深入，鈣拮抗藥概念漸漸擴大，人們喜歡把能抑制Ca2+跨膜內流的藥物時髦地冠以鈣拮抗藥的名稱。鈣拮抗藥一般指對細胞內的Ca2+所引發的生物效應無明顯抑制作用，也不顯著影響細胞內鈣離子釋放的藥物，而是選擇性阻滯細胞膜鈣通道，阻抑細胞外Ca2+內流，減少細胞內可利用Ca2+而發揮作用，屬鈣利用提起拮抗藥。因此，本類藥物又被叫做鈣通道阻斷藥(calcium channel blockers)、鈣內流阻滯藥(calcium entry blockers)、鈣內流抑制藥(calcium entry inhibitors)。

四、鈣拮抗藥的分類

鈣拮抗藥的化學結構迥異，藥理作用也不盡相同。隨著研究的不斷深入，被稱為鈣拮抗藥的藥物日益增多，為了合理用藥，世界衛生組織把鈣拮抗藥歸納為選擇性和非選擇性鈣拮抗藥兩大類；又根據其化學結構和藥理作用不同，將鈣拮抗藥進一步分為六類。

1．鈣通道選擇性阻滯藥

I類 苯烷胺類(phenylalkylamines, PAAs)：維拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil) 等。

II類 二氫吡啶類(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)等。

III類 地爾硫卓類(benzothiazepines, BTZs)：地爾硫卓(diltiazem)、克侖硫卓(clentiazem)、二氯夫利(diclofurine)等。

2．鈣通道非選擇性阻滯藥

IV類 氟桂利嗪類：氟桂利嗪(flunarizine)、桂利嗪(cinnarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)等。

V類 普尼拉明類：普尼拉明(prenylamine)等。

VI類 其他：哌克昔林(perhexiline)等。

按照藥物的研發軌跡及作用特點不同，也可將鈣通道阻滯藥分為三代：

第一代 代表藥有verapamil、nifedipine、diltiazem。其療效穩定，不良反應少，在抗心律失常、抗高血壓及防治心絞痛方面被廣泛套用。

第二代 代表藥有felodipine、nicardipine、nitrendipine、nimodipine等。該類藥物在二氫吡啶結構基礎上發展起來，具有高度的選擇性，其性質穩定，療效確切。

第三代 代表藥有pranidipine、amlodipine、bepridil等。該類藥物除了具有高度的血管選擇性外，兼有t1/2長、作用持久的特點。